化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题

审评四部审评八室郑国钢陈海峰

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。
常用的检测方法为气相色谱法（GC法）。残留溶剂测定从以下几方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品和对照品溶液、选择合适进样方法和检测器。审评中发现申报资料中提供残留溶剂方法研究往往内容不全，应引起申报单位注意。
（一）被测有机溶剂的确定
原料药制备工艺中可能带入的有机溶剂主要有三种来源：反应溶剂或合成原料、反应副产物、合成起始原料中引入。其中反应溶剂或合成原料来源的有机溶剂为最常见的溶剂来源，申报单位均能对其进行很好关注。
研究中往往忽视以下几方面有机溶剂来源：
（1）如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，尤其是合成步骤较短品种的起始原料，需根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
（2）未对检测时出现一些未知色谱峰进行研究。未知色谱峰主要来源有测定时样品溶解溶剂中带入的杂质、样品中的挥发性杂质或测定时降解产生的挥发性杂质（如含烷氧基化合物热裂解可能产生相应的醇)。需对这些未知色谱峰进行定性、定量研究。
（3）工艺如使用大孔吸附树脂，需对终产品中树脂中引入的残留溶剂苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类（如：正己烷）、二乙基苯类（如：1 ,2－二乙基苯）及其他可能溶剂进行研究。
（4）如在合成过程中使用了石油醚（60～90℃），考虑该沸点范围内石油醚中含有正己烷，故需进行石油醚的残留量检查，精制溶解可考虑订入质量标准中。
（5）需关注制剂过程中使用的有机溶剂，特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
（二）测定方法学验证
一般认为残留溶剂测定属限度检查,按相关指导原则只需提供专属性、检测限、定量限及进样精密度等方法学研究资料，故未进行线性、准确度和耐用性方面研究。残留量检查究竟是属于定量还是限度检查的范畴，《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中未明确规定。考虑到药物合成情况比较复杂，根据所使用的有机溶剂种类、数量等的不同，残留溶剂研究需要进行的程度、目标也可能不同，对方法学的要求也可能随之不同。当检测结果明显低于规定限度时, 通常按限度检查要求，无需得出准确含量；当检测结果明显高于规定限度（尤其当检测结果为限度边缘时），或需残留溶剂量进行含量纯度折算时，需按定量检查要求进行方法学研究。方法学研究时需注意如下几点：
（1）残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，准确度可考虑采用标准加入法来验证。尤其采用顶空测定时,标准加入法可消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响。标准加入法申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，需要注册申请人仔细考虑选用该种方法。
（2）由于目前国内实验室对残留溶剂的检测能力差别较大,建议进行耐用性考察。气相色谱法中耐用性包括：载气及流速，不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体，柱温、进样口和检测器温度改变，分流比调整等。资料中需说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。
（3）若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度，一般不得大于限度浓度。曾见采用FID检测氟马西尼中三氯甲烷，提供对照品浓度为限度浓度的4倍，考虑三氯甲烷在FID检测器中灵敏度低，建议申报单位采用限度浓度对照测定。结果对照品在限度浓度下无法检出，影响测定结果的真实性。
（三）供试品溶液和对照品溶液制备
制备供试品溶液和对照品溶液制备首选溶剂是水，当药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂；对于非水溶性药物，可采用合适的溶剂,如N,N—二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜(DMSO)等为溶剂。需注意以下几方面问题：
（1）对照品溶液的制备方法应与供试品溶液的制备方法相同，由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致可能造成的基质效应会直接影响到结果的可信性。如某品种残留中发现对照品采用DMF制备贮备液后，取贮备液用水（1：1）稀释至限度浓度，供试品则自接用水溶解后采用顶空进样法测定，由于溶剂不一致，此时基质不同可能对结果产生影响。
（2）尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况不符。部分资料中先采用DMF、DMSO等为溶剂溶解，使样品中的残留有机溶剂释放出来，再加入一定量的水以增加检测的灵敏度，此时往往有放热和样品析出现象，这种情况下一般应注意进行相应的方法学验证以确定方法的可行性。
（3）直接进样采用稀酸或稀碱液为溶剂，为保护仪器和色谱柱，应注意避免。
（4）顶空进样测定时，采用盐析法增加检测灵敏度，应详细注明使用盐的种类和用量，并进行相关耐用性考察。
以上为个人观点，欢迎讨论。

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