对照品／标准品研究和使用过程中的一般原则－头孢菌素质量控制（一）

审评三部蒋煜邢俊生*

邢俊生* 山西省药检所
摘要：本文拟对头孢菌素对照品/标准品的应用情况、研究、选择，标化等进行分析，以使申请人在药物研究过程中进一步重视头孢菌素对照品/标准品的研究，以及合理使用。

一、概述
国家药品标准品、对照品系指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等标准物质，它是国家药品标准不可分割的组成部分。药品标准物质不同于一般的药品，是执行国家药品标准的实物对照，是量值传递的安全载体，是国家颁布的一种计量标准品。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。《中华人民共和国药品管理法》规定：国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
根据抗生素标准物质标定方法和用途的不同，对抗生素标准物质可分为生物标准品（标准品）和化学对照品（对照品）。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计，以国际标准品进行标定；对照品除另有规定外，均按干燥品或无水物进行计算后使用。在药品检验中，对照品/标准品是确定药品真伪优劣的对照，是控制药品质量必不可少的工具。
二、对照品/标准品的选择依据
如上所述，药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。因此，选择对照品/标准品应具有以下几方面特点：1、参比物质和测定物质的同质性，这种同质主要关注二者在测定过程中具有相同结构，而非普通意义上的同质性，不一定要求对照品固态下的结构与被测定物质固态下结构完全一致。例如：克拉维酸的对照品为克拉维酸锂，实际被测物为克拉维酸钾。2、物质稳定。由于标准物质可溯源性是其基本要求，因此必须保证选择的对照品/标准品具有物理化学稳定性。例如：用头孢唑林酸不用头孢唑林钠制备对照品。
三、头孢菌素对照品／标准品的不同存在及使用形式：
1、用途不同
存在含量测定用、鉴别用、有关物质检测使用等对照品。例如：头孢曲松钠含量以头孢曲松计，采用的应是头孢曲松对照品，而红外光谱集纳入的均为相应钠盐的图谱。在进行结构确证或者质量研究时，需要注意根据不同用途选择不同对照品。在书写质量标准相应项目时也需注意，以免引起不必要的麻烦。
2、存在形式不同
存在不同酸根和盐基的对照品。如：头孢呋辛，具有头孢呋辛、头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的对照品。一般而言，以钠盐或者其他盐形式存在的头孢菌素，基于稳定的目的，多用酸根作为对照品，如盐酸头孢吡肟采用头孢吡肟制备对照品；而酯类前体药物多采用原药制备对照品。如：头孢呋辛酯即采用头孢呋辛酯制备对照品。
上述不同形式对照品的用途也分别不同，例如头孢呋辛钠原料药和制剂含量测定时使用头孢呋辛对照品，鉴别时可使用头孢呋辛钠对照品。头孢呋辛酯的对照品是头孢呋辛酯。但是由于前体药物本身多不具抗菌活性，需在体内降解形成活性物质后发挥抗菌作用，因此，其含量均为活性成分计算。如头孢呋辛酯原料药及其制剂的含量均按照头孢呋辛计算，在计算或折算时需要注意。
3、杂质对照品。
随着对药物研发质量要求的不断提高，特别是新的杂质研究指导原则出台以后，杂质对照品在质量研究过程中的作用越来越突出。目前国内以及国外已经能够提供多种杂质对照品。比如头孢克洛-△3异构体等。又如USP提供的盐酸头孢吡肟系统适用性试验用对照品，其说明书中注明了两种已知杂质Δ异构体和E异构体色谱系统的相对保留时间等信息。
四、对照品／标准品的研究以及标化
虽然国家规定只能由国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。但在新药研究过程中，常遇到的情况是国内无法提供相应的新药标准物质，也无法从国外获得或者购得量无法满足新药开发整个过程的需要，此时，选择和标定标准物质显得极为必要。
3.1 药品工作标准物质的获得
候选标准物质必须具有前述特性，一般选用供试原料的精制品。并且经元素分析、IR、UV、MS及NMR 等光谱分析、X-射线衍射分析，热分析等手段确定其化学结构，结晶以及含水情况。一般所选标准物质的准确度应比被测仪器或检测方法的准确度高3～5倍。
3.2 标定项目的选择
可以参照各国药典或同类品种的相关情况确定标定的项目。一般包括如下项目：确定水分含量，包括表面水和结晶水；确定残留溶剂；确定无机杂质总量；确定有关物质；采用有效方法确定其纯度，并用其他方法进行验证。有时熔点是反应候选标准物质纯度的重要指标之一,也需标定。确定标准物质的不确定度,需要重点强调的是含量标定与含量测定的区别：含量标定是按照规定的程度、根据量值传递理论获得标定对象的纯度，并含有一合适的不确定度或准确度。而含量测定为对待测物进行测试以证明其符合或不符合规定的限度。
3.3 标定方法的选择
对于某些国内外尚无公认的标准物质用于标定工作用标准物质时,应自行建立原始基准品,可选用根据候选标准物质内在热力学性质的分析方法,如相溶度法和热分析法等；对于已有高一级标准物质的新药，则可以使用外标比较法，如色谱法、比色法等，重点体现在其量值传递的概念。
五、小结
药品标准物质是用以确定产品或材料的量值，评价测量方法的准确和标定测量仪器测试质量的实物标准。由于标准品／对照品作为计量标尺的用途特殊性，以及目前某些药物标准品、对照品的不易得性，建议申请人在新药的研发过程中进一步重视对该部分内容的研究。
附件1、中检所提供的头孢菌素对照品：

附件2、目前美国USP提供的头孢菌素对照品

参考文献：
1 姚尚辰，胡昌勤.中国药典2005年版抗生素标准物质概况，中国抗生素杂质,2005,30(12):707
2 陈桂良,徐新元,依婷. 新药开发研究过程中药品标准物质的标定上海计量测试2002,29(2)
3 成双红,胡昌勤.中国药典2000年版中抗生素标准品／对照品介绍，中国药事,2002,16(7) :436
4 胡昌勤,成双红. 抗生素生物标准品的确定. 中国药事,2001,15 (4) :263

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