难溶性药物制备冻干制剂的处方工艺研究的几点思考

审评四部审评八室许真玉

【摘要】本文总结了在审评过程中发现的难溶性药物在制备冻干制剂时处方工艺筛选的几个主要问题，如处方研究前未了解药物溶解度特性，忽视了对增/助溶剂、赋型剂的筛选，忽视了冻干工艺的筛选以及配伍稳定性的考察等，以供研发参考。
【关键词】难溶性药物；冻干制剂；处方工艺

笔者在审评过程中发现，难溶性药物在制备冻干制剂时，由于忽视了处方工艺的筛选和优化，从而可能影响了终产品的质量，这里想就遇到的几个主要问题进行讨论，供研究者参考。
1、没有充分了解药物的溶解度方面的特性
药物的溶解度和温度、pH值有关，对于难溶性的药物，如果能够针对其溶解特性而在制备过程中采取一些相应的措施，将有利于产品的制备。如丙酯在水中微溶，在热水中溶解，那么在配制溶液时就可以选用热水或者采用加热溶解的方式。如维库溴铵在水中略溶，在稀盐酸中极易溶解，那么就可以选择合适的pH值调节剂调节溶液的pH值，必要时可以采用一些缓冲体系以保障溶液pH值的稳定。
2、忽视了对增/助溶剂的筛选
在配制溶液时，有时候会使用一些增/助溶剂。在选择增/助溶剂时，首先需关注其安全性，对于一些安全性尚不能确定的如羟丙基β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮等应慎重。其次要对助溶剂的量进行筛选，其用量需有试验依据并在安全用量范围内。有些产品会使用一些有机溶剂，如丙二醇、乙醇等，需注意这些溶剂在冻干过程中是否挥发，是否影响终产品的复溶性，也需注意挥发的溶剂是否对仪器设备造成损害，同时需分析这些溶剂在终产品中的残留情况。
例如，某药的冻干制剂在处方筛选时，参考原小水针的处方使用乙二胺为助溶剂，但对终产品进行研究时发现复溶性不符合要求，经进一步的研究发现，乙二胺在制剂制备过程中几乎全部挥发或升华，故影响了终产品的复溶性，后经研究采用了另外的助溶剂，达到了较好的效果。
3、忽视了对赋型剂的筛选
赋型剂是冻干制剂的重要组成部分，其种类和用量直接影响终产品的质量。赋形剂若选用恰当，将有利于得到外观饱满不萎缩、质地疏松多孔、主成分均匀分布、复溶性较好的产品，故需重视对赋形剂的筛选。
同时，也正是由于赋形剂对难溶性药物的冻干制剂的复溶性有较大的影响，故有时候经筛选后得到的会是一些不常使用的辅料。而赋形剂所用的用量一般较大，故需要特别关注其是否符合安全、惰性等常规要求。如某药的冻干制剂经筛选后选用甘草酸二钠为赋形剂。虽甘草酸二钠不是已上市的药物，但甘草酸二铵的注射制剂已有上市，甘草酸二铵与甘草酸二钠为同类物质，进入体内后均以同一形式存在。经换算，甘草酸二钠的用量已接近甘草酸二铵的有效剂量，已不符合惰性的要求。同时甘草酸二钠的国家标准能否用于控制注射用辅料的质量，也不确定。故甘草酸二钠虽能够保障终产品的复溶性等符合要求，但其使用仍是不合理的。
4、忽视了冻干工艺的筛选
冻干过程包括预冻、升华干燥、再干燥等主要步骤，每一步骤可能都会对终产品的质量有所影响。预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法一般是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松，有利于提高复溶性。在升华干燥过程中，有时候采用反复冷冻干燥法，有利于获得疏松的产品，提高复溶性。
5、忽视了复溶性的考察和按照临床用法用量进行配伍稳定性的考察
对于难溶性药物的冻干制剂，复溶性是反映产品质量的重要指标。在进行处方工艺的筛选时，就需以此为重要的筛选指标。在确定了处方工艺后，需进一步按照临床用法用量进行配伍稳定性的考察，需注意考察指标的全面，以保障符合临床用药的要求。
以上仅为个人观点，欢迎讨论。

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