从临床评价角度谈疫苗的安全性问题（一）

审评五部审评十室杨焕审评管理与协调部杨志敏

一般认为，一个理想的免疫预防制剂应该提供足够的免疫原性而无不良反应或反应极小，随着疫苗的质量的不断提高和改进，免疫接种越来越被人们所接受，其对增进和保护人类的健康的重要意义是显而易见的。
目前在全球扩大免疫规划（EPI）的推动下，我国的计划免疫同步发展，免疫接种涉及到广覆盖的人群；加上近年来分子生物学、基因组学等进展和新技术的应用，疫苗的定义逐步发生了改变，新时期的新疫苗带来了新的挑战，随之有关疫苗的安全性问题也日益受到公众的关注，在疫苗的相关临床研究中尤应重视。
一、疫苗学的产生和发展
自从1796年世界第一种疫苗诞生到20世纪下半叶，随着某些关键性实用技术的突破，疫苗的种类逐渐增多，产品质量提高和产品结构发生了变化，如哺乳类细胞系的培养（单层细胞培养、微载体）和鸡胚培养以及单克隆抗体技术的推广，解决了高新病毒疫苗的研发和大规模生产。
与此同时，体液和细胞免疫学的基础理论有了重大进展，如B细胞和T细胞及其亚组的区分，辅助分子的检出和类别，MHC I和II类分子的功能和限制性，TCR的双识别功能，T细胞被激活后所产生的生物学效应、免疫记忆和免疫耐受性等理论阐释了疫苗的免疫机制和效果，还可望某些检测项目用于疫苗效力的评定。
疫苗曾解释为是针对疾病产生免疫力的灭活或减毒的病原体，即疫苗是由病原体制成。随着现代生物技术的应用，相继出现了亚单位疫苗、重组活载体疫苗、毒力基因缺失疫苗以及核酸疫苗，许多疫苗已不再是完整的病原体。疫苗的现代定义将是，疫苗是致病原的蛋白、多肽、多糖或核酸，以单一成分或含有效成分的复杂颗粒形式，或通过活的减毒致病原或载体，进入机体后能产生灭活、破坏或抑制致病原的特异性的免疫应答。疫苗的免疫接种亦不局限于预防感染性疾病，对癌症、自身免疫性疾病等通过对特异性抗原建立的免疫概念，亦可用疫苗进行预防和治疗。
加之近年来一些新现和再现的传染病对人类健康又构成新的威胁，对发展新疫苗和改进现有的疫苗又提出了新的要求。
由此疫苗学作为一门独立的边缘学科已逐步形成。
二、疫苗接种不良反应产生的原因
免疫接种对绝大多数对象接种后能获得抗感染的有益反应，但作为免疫预防制剂，对于机体是一种异体或大分子物质，在获得免疫保护的同时也会发生一些除正常免疫反应以外的其他不利机体的临床症状和体征，成为疫苗接种不良反应（Adverse effect for immunization，AEFI）。
原因主要源自以下几个方面：
1. 疫苗本身方面的因素
制造疫苗的毒株，纯度，均匀度和疫苗中附加物（如石灰酸，硫柳汞防腐剂和氢氧化铝佐剂等）以及疫苗本身的固有的特性，都可能引起疫苗接种后的不良反应，甚至决定不良反应的轻重，在注册前临床试验中要特别关注。
通常活疫苗接种后，由于疫苗毒株在体内繁殖，复制，可能出现轻微的相应疾病的临床症状，如接种麻疹疫苗后出现低热，皮疹；口服脊髓灰质炎疫苗后，出现轻度的腹泻；接种BCG后，局部出现红肿，溃疡等，都可能与疫苗本身的固有特性有关。灭活疫苗由于在灭活过程中，尚残留微量的化学物质及菌体成分等，可以引起局部的和全身的反应。如以上这些反应轻微，不影响学习，工作和生活，属于一般反应。
2. 疫苗使用方面的因素
在临床试验中需严格制定入选标准和注意接种的实施过程，如接种对象选择不当（未严格掌握禁忌等），接种剂量过大，接种部位不正确，吸附疫苗用前未摇匀和消毒不严格等，都可能发生加重反应。
3. 个体因素
临床试验中还需注意入选人群如接种者属于过敏性体质，接种疫苗后可能发生变态反应，如接种时体质过度衰弱或饥饿，低血糖等，接种疫苗后可能发生昏厥；神经系统发育不全，在分娩过程中头颅受过损伤，接种疫苗后可能发生惊厥，接种后脑病，癫痫等反应；免疫功能不全的人接种活疫苗后，可能造成播散性全身感染等异常反应。
4. 精神因素
在临床试验的实施过程中可发现接种者只有精神和神经系统方面的症状和体征，而检查不出任何器质性病变。如在接种时因精神紧张而引起的晕厥（晕针）反应，偶尔也可见各种神经症、癔症样反应（个别或群发性癔症）和急性精神性休克反应等。
5. 药物因素
临床试验中须注意接种者同时使用的药物对接种产生的影响，药物可能影响反应发生率，如使用溴剂可减少全身和局部反应的发生；由于免疫抑制剂的广泛使用，继发性免疫缺陷增多，接种减毒活疫苗有一定的危险性。美国儿科学会传染病委员会建议，接受泼尼松剂量≥2mg/kg或每日剂量超过20mg的儿童可能有免疫抑制现象，不应接种活病毒疫苗。有报道认为吗啡可通过多种途径使免疫系统受到抑制，吗啡还可消弱巨噬细胞与T细胞交流的作用而抑制免疫功能，使人体易发生细菌感染，在做活疫苗接种时宜慎重。
6. 其他因素
还应注意临床试验接种选择的时间。免疫接种的时间可能影响接种后的反应，一些调查发现下午接种反应较上午多，据分析认为可能与体内某些激素分泌水平相关；活疫苗在呼吸道感染季节接种后反应发生率可能偏高；其他还有报道认为内分泌，营养和照射等也可影响免疫反应。
当然，除注册上市前临床试验和上市后的临床研究外，安全性问题还涉及到生产和流通等多个环节，如须严格执行GMP和生物制品的制造和检定规程，贯彻落实疫苗的批签发管理措施、重视免疫实施过程中的技术要求及冷链系统的工作等，需要疫苗生产企业和注册管理部门共同努力，多环节把关，消除安全隐患，才能合理地降低疫苗临床受试者和上市后使用者承担的风险。

参考文献：
1、Committee for Proprietary Medicinal Products:Note for guidance on clinical evaluation of new vaccines.London:EMEA,1998.
2. WHO Guidelines on Clinical Evaluation of Vaccines: Regulatory Expectations.2001
3. ICH. 药品注册的国际技术要求（临床部分）.北京：人民卫生出版社.2001.
4. 张延龄、张晖主编. 疫苗学.北京.科学出版社.2004.
5. 谢广中、刁连东、王树巧、范瑛. 免疫接种的反应和处理. 上海：上海科学技术出版社.2001.
6. Luc Hessel. Developing vaccines involving new technologies to ensure safty and timely licensure The industry perspective.Vaccine 20(2002).S70-72.

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