抗生素加祛痰药复方临床试验设计需注意的问题

审评三部孙涛

摘要：2004年以来，国内有多家申请人仿照国外上市品种研制了抗生素加祛痰药复方并申请注册。由于该类复方制剂在立题合理性上存在一定疑问，应通过合理设计并严格控制的临床试验来评价其临床价值和临床定位。目前已完成临床试验的品种中存在一些试验设计上的问题，同时部分已获得临床批件的申请人也多次就该类品种的临床试验设计进行咨询。本文结合以往审评及讨论情况，提出了抗生素加祛痰药复方口服制剂临床试验设计需注意的问题。
关键词：抗生素加祛痰药复方、组方合理性、临床试验设计

一、相关背景
盐酸氨溴索和溴己新均为祛痰药，其作用机理为裂解痰中酸性粘多糖纤维，减少粘痰，稀释痰液，并提高支气管粘膜上皮纤毛运动频率及运送能力，使痰易于咳出。有研究报道显示盐酸氨溴索或溴己新与某些抗生素联合应用时，可增加后者在肺组织的分布。上个世纪九十年代，印度、德国等少数国家上市了抗生素与祛痰药组成的复方口服制剂，如：罗红霉素氨溴索、阿莫西林氨溴索、多西环素氨溴索、头孢克洛溴己新等，用于肺部和支气管感染。
我国于2003年批准了两个厂家的头孢克洛溴己新干混悬剂上市。2004年以来，国内有多家申请人仿照国外上市品种研制了抗生素加祛痰药复方并申请注册，部分品种已获准有条件进行临床试验，个别品种现已完成临床试验申报生产。
在对申报生产品种的审评中，我们发现其临床试验设计存在一些问题；同时，近期有多家相关品种的申请人咨询该类品种应如何进行临床试验设计。现就目前的一些审评认识与大家分享讨论。
二、组方合理性的讨论
尽管前期国内已有个别头孢克洛溴己新复方上市，在该类复方申报大量增加的趋势下，我们对该类组方的立题合理性进行了认真的思考和讨论。抗生素加祛痰药复方虽已在国外上市，抗生素与祛痰药联合用药的情况在临床也确实存在，但其作为固定组方制剂的临床需求存在疑问。因此，2004年3月30日药审中心组织有关专家召开了抗生素加祛痰药复方专题讨论会，就当时申请临床研究的抗生素与祛痰药的组方合理性及临床需求进行讨论。经会议讨论认为，尽管将抗生素与祛痰药组成固定复方在一定程度上可提高患者依从性，也有文献报道祛痰药可在一定程度上增加抗生素在呼吸道的分布，但由于呼吸道感染病原体和病程的多样性，又考虑到抗生素合理用药的原则，临床治疗时应有针对性地个体化用药，必要时可采取联合用药方案，而组成固定复方是不可取的。另外从卫生经济学和管理角度考虑，该类复方的合理性也存在问题。同时，目前缺乏该类复方在国外上市所进行的系统的非临床和临床研究信息，国外品种说明书中也未体现出加用祛痰药后在适应症等方面的特点。
综合上述情况，又考虑到该类复方国外已上市，国内已有头孢克洛与溴己新复方上市，本着科学、公平、公正和重临床评价的原则，我们认为对该类复方的立题合理性和临床定位，应通过合理设计并严格控制的临床试验来评价，因此作出了有条件批准临床试验的结论。
三、临床试验设计需注意的问题
结合专题讨论会意见，在该类品种的临床批件中提出以下要求：
（1）人体药代动力学试验
两单方均为国内已上市品种，两者在处方、工艺、稳定性方面各不相同。将两单药组成复方后，与两单药相比，该复方中两主药的溶出度、体内吸收程度、吸收速度等都有可能不同，所以应进行本复方的与同时服用两单药的比较药代动力学研究，以证实组方后两主药的吸收程度与速度不劣于原两单药。同时还应进行与仅服用一种单药的比较药代动力学研究，以提供两主药在体内相互影响与否的药代动力学数据。
（2）随机对照临床试验
由于祛痰药已批准适应症为：下呼吸道感染痰液粘稠不易咳出的患者。建议申请人结合下呼吸道感染（慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎）的病原学特点、下呼吸道感染病理生理特点、痰液情况，以及该组方抗生素的抗菌谱特点，进行相应的临床试验，进一步明确本复方适宜的临床适应症定位。
根据该类品种的特点和上述要求，在临床试验设计中应考虑：
1、通过复方与两单药和联合用药比较的单次和多次药代动力学试验考察组方后主药药代动力学行为是否发生改变。
2、由于组方中含有祛痰药，随机对照临床试验应兼顾抗生素和祛痰药的适应症范围，选择下呼吸道感染伴有痰液粘稠患者，以复方中的抗生素单药为对照药进行优效性比较设计，从而评价该复方的临床治疗价值和临床定位。同时为本品的用法用量提供依据，受试病例数应符合统计学要求。在有效性考察时尚应注意观察痰液情况的变化。前期审评可见，部分品种的随机对照临床试验，或未选择下呼吸道感染伴有痰液粘稠患者，或未以复方中的抗生素单药为对照，未能达到支持立题、证实临床治疗价值的目的。
四、其他考虑
对于复方头孢克洛颗粒、分散片、咀嚼片等品种，不宜按化药注册分类5进行简单评价，其临床试验亦不宜按改剂型的口服固体制剂仅进行生物等效性试验。应待其他含祛痰药的抗生素复方完成相关临床试验后，结合对该类品种的整体认识，再对其立题依据和临床价值进行评价。

抗生素加祛痰药复方临床试验设计需注意的问题

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