治疗艾滋病中药新药评价问题专题咨询会纪要

治疗艾滋病中药新药评价问题专题咨询会纪要
近年相继出现申请注册的艾滋病中药新药，有的已经是申请生产。由于艾滋病对人类健康危害的严重性以及我国面临的艾滋病感染、传播形势的严峻现实，关于艾滋病药物的审批，国务院以及药监局给以了高度重视并在审评时限方面等制定了特别规定，强调了“宽进严出”的审评原则。
在这种形势下，药审中心技术审评工作面临着掌握治疗艾滋病中药技术审评原则，客观评价治疗艾滋病中药的问题，为此药审中心于2002年12月21日在中国科技会堂召开了专家咨询会，会议共有10位艾滋病研究和临床领域的专家参加，注册司主管中药的领导和药审中心审评一部的有关人员参加了会议。会议主要讨论了治疗艾滋病中药药效研究、临床研究的疗效评价原则及相关标准。现根据此次会议讨论内容整理如下，供大家参考，并请大家就此提出意见和建议。
经讨论，认为艾滋病中药新药主要涉及以下两类：抗艾滋病毒药；艾滋病辅助用药。后者主要包括增强现有抗艾滋病毒药物作用的药物；减轻或缓解抗艾滋病毒药物毒副作用的药物；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能并改善症状的药物。
一关于药效学评价
抗艾滋病毒药包括体外试验和体内试验。体外试验中应采用三种病毒（实验株、临床分离株、耐药株）、三种细胞（人T淋巴细胞传代株、HIV-1慢性感染人T淋巴细胞株、人外周血单核细胞），用10~100TCID50病毒量感染细胞，分别进行三批试验，每批试验需做出细胞毒性TC50，半数有效量IC50，并计算出选择指数（SI），阳性对照药采用临床有效药物。体内动物模型有以下几种，可根据条件选择进行试验。猴免疫缺陷病毒（SIV）感染猴模型、鼠白血病病毒感染小鼠模型、免疫缺陷小鼠人细胞移植模型、黑猩猩感染模型。
艾滋病辅助用药应分别进行相关临床前药效学试验，以证明有如下药理作用：增强现有抗爱滋病药物作用的药物（增效），应具有可使临床有效的抗HIV药物IC50降低和SI升高的作用；减轻或缓解抗艾滋病毒药物的毒副作用的药物（减毒），应具有可使临床现有抗HIV药物的TC50或LD50升高的作用；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能, 并改善症状的药物，应具有使免疫缺陷或免疫抑制动物CD4和CD4/CD8升高的作用。
二关于临床评价
（一）关于艾滋病的诊断
艾滋病是一种近20年来新发现的病毒性传染病，其病因是HIV（人类免疫缺陷病毒），它特异性地破坏免疫系统，造成免疫功能极度低下，发生机会性感染而致死。
1982年，美国疾病控制中心（CDC）首先制定了病例定义，规范了疾病诊断，1987和1993年又作了较大修改，目前国际上采用的仍是该标准。
1993年美国CDC修订的HIV感染分类及AIDS诊断标准中，将CD4水平和临床症候综合考虑在内，新分类的重要变化是可根据CD4计数＜200/μL确定患有艾滋病。
美国CDC1993年修订的HIV感染分类及AIDS诊断标准
临床分类
CD4分类（A）（B）（C）
无症状性、急性有症状，但不同于 AIDS指征的疾病
HIV感染或PGL （A）或（C）
（1）≥500/μL A1 B1 C1
（2）200-499/μl A2 B2 C2
（3）< 200/μl A3 B3 C3
表中有下划线的部分即根据这种分类确定的AIDS患者标准。
表中B类情况包括：细菌性心内膜炎、脑膜炎或脓毒症；念珠菌病（口腔）；念珠菌病（特殊性外阴阴道炎）；子宫颈发育不良（或原位癌）；体质性病变（原因不明性持续发热、腹泻、体重减轻或病废性衰弱）；带状疱疹（多皮节性）；李斯特菌病；骨髓病；诺卡氏菌病；口腔毛状黏膜白斑；盆腔炎症性病变；末梢神经病；血小板减少性紫癜（特发性）。
表中C类情况：念珠菌病（支气管、食管、肺或气管）；子宫颈癌（侵袭性）；球孢子病（肺外或播散性）；隐球菌病（肺外）；隐孢子虫病（肠，病程1月以上）；巨细胞病毒（除肝脏及淋巴结以外）；脑病（HIV）；单纯疱疹（溃疡厉时1月以上、食管炎、支气管炎或肺炎）；组织胞浆菌病（肺外或播散性）；等孢子球虫病（肠或病程1月以上）；Kaposi氏肉瘤；淋巴瘤（Burkitt型、淋巴母细胞型或脑中原发性）；鸟分歧杆菌复体（肺外或播散性）；堪萨斯分支杆菌（肺外或播散性）；结核分支杆菌；其他或未定种属的分支杆菌（肺外或播散性）；卡氏肺囊虫肺炎；复发性肺炎（1年内2次以上）；进行性多灶性脑白质病；消耗性综合征（体重减轻>10%加慢性衰弱或明显发热至少30日而无其他伴随疾病可资解释者）。
修订后的HIV感染病例定义，HIV感染病例报告必须满足下列至少一个试验室标准：(1)HIV抗体筛选试验阳性，并以敏感的或特异的HIV抗体试验确认（WB法或IFA法抗体试验），或（2）下面任何一种HIV病毒学定量检测：① HIV核酸检测（DNA-PCR或血浆HIV-RNA）；②HIV P24抗原检测；③HIV分离（病毒培养）。
临床试验在选择病例时，一般患者CD4细胞水平为100-400/μL（入选前需进行两次检测，间隔2周）或病毒载量>1万（应注意避开机会性感染）。
艾滋病是一种外来疾病，中医历代文献中无此病名，一般认为属于中医“温病”，“疫疠”和“虚劳”范畴。
（二）关于疗效指标
当前认为评估抗病毒治疗效果以及患者预后有意义的指标是：病毒载量；CD4细胞计数。
临床研究资料表明血浆病毒载量的大幅度降低可使病情发展推迟，但血浆病毒载量减低对病情的预后评估尚需依托于VD4细胞的治疗回应。虽然病毒载量对病情发展的提示作用较CD4细胞为优，仍以综合两项指标作出判断较为全面。
应当注意，由于多种不同原因，血浆病毒载量以及CD4细胞计数的一次性测定带有不肯定性。
抗艾滋病辅助用药可以涉及多种不同角度、不同层次上的作用，如增强现有抗艾滋病毒药的作用、能减少抗艾滋病化学药用量、防止停药后反跳、减轻或缓解化药毒副反应、改善免疫功能（以CD4细胞计数为主要指标）并改善AIDS患者临床症状等。辅助性药物的临床研究应重视明确临床试验目的，围绕具体药物的具体试验目的，合理选择相关指标。指标
选择的恰当性应有解释说明。
（三）关于试验设计
试验设计应遵循随机、对照、重复原则。为克服研究者、受试者的心理因素可能带来的偏倚，应重视设盲。
抗病毒药的早期研究，如有解决伦理问题的适当措施，可考虑安慰剂对照；为确证临床疗效、判断上市价值，一般应经过与已知有效的阳性药的随机对照试验作出评价。
辅助用药的试验，通常需要重视合并用药条件下试验设计的原则、方法，注意采用有助于提高组间均衡的合理设计，尽可能采用有利于提高统计效能的试验方法。
（四）、关于疗效评价
抗艾滋病毒药重要的评价指标是，病毒载量、CD4细胞计数。
血浆病毒载量有意义的降低幅度：下降0.5log10 (b-DNA法,RT-PCR检测法或Nasba法)。当前一致的治疗准则，最好将血浆病毒载量降至“不可测出”水平。中药新药研究可将后者作为“显效”标准。
抗病毒药除了降低病毒载量，还应使CD4细胞计数稳定或上升。CD4细胞有意义的升高幅度：CD4在T淋巴细胞中的百分比增加>3%或CD4计数在原有基础上提高>30%。
辅助用药涉及病毒载量、CD4细胞计数评价时，可参考上述评价尺度。由于辅助用药作用的复杂性，某一项作用有效性的评价需结合具体试验情况制定疗效评价方法和评价标准，这种疗效评价方法、评价标准的合理性需要有解释说明。
（五）、试验的质量控制
治疗艾滋病中药新药的临床试验必须严格按照GCP要求实施全程质量控制。试验的关键环节必须制定、实施严格的SOP，如数据管理、依从性监督、指标检测、受试药物管理
等。
试验方案的实施情况必须按照GCP规定,有认真有效的监督和评价。各种试验监督评价应有正规文件记录。
类别:审评一部

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