资源有限地区抗逆转录病毒药物应用指南介绍

审评三部文宇吕东蒋煜

摘要：1997年4月世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)举行了有关对人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)采用抗逆转录病毒治疗（ART）的非正式咨询会,旨在对使用和提供ART有关的主要问题提供政策指南。会后,形成了9册有关ART诸多方面的一套指南。第4册指南 ——“安全有效地使用ART”，主要适用于临床医生、咨询者和服务于临床的管理者。该指南在整体大框架下提出了资源有限地区抗逆转录病毒药物的应用指南，对我国的抗HIV药物研发者和临床研究者可能有一定帮助，在此作一介绍。

一、实施ART前应慎重考虑的问题
由于ART的高花费，在治疗开始前，必须充分考虑药物组合的复杂性以及对全面监控、特殊服务及设备的需求。
实施抗逆转录病毒治疗的几个重要方面:
1．为ART建立随访咨询服务，以保证持续的心理支持及增强对治疗的依从性；
2．对HIV相关疾病及机会性感染的认识能力及有效管理；
3．对可信赖实验室的监控服务，包括为发现药物毒性所作的血常规和生化检查以及为监测HIV感染的免疫学及病毒学参数所需的设备技术；
4．确保充分的优质药品供应，包括治疗机会性感染和其它HIV相关疾病的药物；
5．有足够财力以长期支付治疗费用；
6．对于治疗HIV/AIDS的卫生工作人员进行有关抗逆转录病毒药物的安全性及有效性的知识培训；
7．建立可信的法规机制以防误用及不适当使用抗逆转录病毒药物。

二、开始ART之前的临床评估
开始ART前，详细的临床评估非常重要，主要包括详细询问病史和一些重要的体格检查。目的在于：（1）评估HIV感染的临床阶段；（2）确既往HIV相关疾病；（3）确定目前的HIV相关疾病；（4）确定可能影响治疗选择的合并情况。
HIV-1 RNA检查
血浆HIV-1 RNA或称病毒载量的检测对预示HIV感染的愈后，指示什么时候无症状的病人应该开始接受治疗以及作为治疗后病毒学反应的参考值均十分有用。在资源有限地区，对病人而言，得到这些检验以及这些检验的费用是值得考虑的问题。尽管HIV-1 RNA的检测极有价值，对有症状的AIDS病人进行最初实验室评估时，没有必要将病毒载量的检测作为常规检测的一部分。
在推荐作病毒载量时，应该考虑地区性HIV-1亚型的患病率。

三、治疗的起始
1. 谁该得到治疗
大部分有联合抗逆转录病毒治疗项目的国家，国家技术委员会已建立了联合抗逆转录病毒治疗的标准，在尽可能满足治疗需求和治疗的可能性之间做出平衡。
任何一个国家的治疗标准应基于本国的情况制定。
在资源有限地区，在启动ART必备条件已满足的地方，治疗应首先给予那些免疫严重受损的有临床症状的病人，因为这些病人处于疾病进展的高度危险之中。
如果有条件作病毒载量检测，病毒载量非常高的病人（例如，超过100.000拷贝数/ml RT-PCR法）预后很差，也应对其提供治疗。
2. 选择药物组合
抗逆转录病毒药物的联合用药，目的在于最大程度地抑制病毒在体内的复制，这是ART的标准。
目前，还没有任何一个抗逆转录病毒药物本身有充分的疗效以阻止病毒在体内的持续复制。在非常有限的时间内，单一用药不完全地抑制病毒复制，其效果为：在6-8个月，病毒载量降低0.6-0.8log。因此，耐药是不可避免的，同时也可出现对其它抗逆转录病毒药物的交叉耐药。因此，在治疗HIV感染时，不推荐单药治疗。但在预防母婴传播时，仍推荐短期单一用药。
两个核苷类逆转录酶抑制剂治疗（2NRTIS）
通过对照临床试验，比较2个核苷类逆转录酶抑制剂组合的双核苷治疗与单用的疗效，结果显示：双核苷治疗增强了“抗病毒的”效能，并对病人的存活有益。在感染晚期病人中（CD4+计数低于350细胞/mm3），用双核苷治疗，病毒载量能降低1.5log。
值得注意的是: 尽管在个体水平上表现出某些有益之处，但在发达国家，在整体水平上，双核苷治疗在降低HIV相关的死亡率上并没有产生重要的有益影响。
目前资源有限国家使用双核苷治疗的经验显示，双核苷组合有一些好处，但这种组合不像三联用药能完全或持续抑制HIV复制。
尽管双核苷组合的应用受到限制，但在得不到更有效的治疗组合的地区，双核苷组合适合治疗那些处于疾病进展危险之中的HIV感染晚期病人。为了减少耐药株的发生，应尽可能提供给病人最大程度抑制病毒复制的药物组合。
羟基脲的治疗地位
在许多资源有限的地方，在治疗HIV感染时，羟基脲偶尔被使用。主要是由于这种组合的费用低。羟基脲作用的目标是宿主细胞，而不是病毒蛋白，对ART提供了一个可选择的方法。因此羟基脲的作用不受HIV对核苷类逆转录酶抑制剂耐药影响。最近报道了在接受羟基脲+去羟肌苷的病人中出现了致命的急性肝功能不全及胰腺炎。

四、ART的监测
对ART的病人应进行严格的随访，随访计划应随着病人的情况而定。
1. 监控对ART的依从
对资源贫乏国家的PLHA，已明确下列几个方面是依从ART的重要决定因素：
（1）首次和随后咨询的良好质量可使病人在开始就作出明智的治疗决定和承诺，并持续整个治疗过程；
（2）对治疗的可获得性、知识性及医疗服务的承诺；
（3）保证抗逆转录病毒药物的供应。
2. 监控对抗逆转录病毒药物的耐受性
开始ART后，应确定所出现的任何新症状和体征的原因，新症状可能与并发疾病有关，或者是ART的不良反应。启动ART不久之后，作为免疫反应综合征的某些机会性感染可能在临床上表现出来，这些疾病应予以诊断和治疗。
3. 抗逆转录病毒药物疗效的监控
抗逆转录病毒药物的疗效由病人的临床症状的改善和HIV感染的生物学指标即CD4+细胞计数和血浆病毒载量的良性反应来显示。
CD4+淋巴细胞计数
HIV感染的临床指标主要依赖于CD4+细胞的水平：即CD4+计数。在不能作病毒载量检测的地方，CD4+计数的上升是治疗有效的指标。另外，对什么时候开始或停止预防机会性感染，CD4+计数也极为有用。在那些不能检测出病毒载量水平的病人中，每年可期望CD4+细胞计数大约上升100-200，表现出理想的抑制HIV活性。CD4+细胞增加的多少，不仅依赖于基线水平的CD4+细胞计数，还有影响抗逆转录病毒药物治疗的其它因素。
值得注意的是: 随着开始ART，由CD4+细胞计数上升显示的“CD4+反应”远远低于“病毒载量的反应”，可能要花费几个月或几年，才能出现CD4+反应。对进行ART的病人，测量CD4+计数的理想频率是每3-6个月一次。
血浆HIV-RNA的测定或病毒载量的测定
血浆病毒载量是测量HIV复制的指标。抑制病毒复制是抗逆转录病毒药物治疗的主要目标，持续抑制HIV复制，不仅显示治疗有效，而且可能推迟或防止出现耐药。开始抗逆转录病毒药物治疗不久，例如1-3个月内，为检查治疗的有效性，测量病毒载量是可行的。象其它指标一样，当治疗不令人满意时以及治疗组合改变时，病毒载量的测量成为必需。建议谨慎解释病毒载量的测定结果。

五、未来的研究方向
在HIV领域，世界范围内有大量的研究，研究人员有责任不作重复研究、提出切合实际的研究课题，并及时提出预测性结果。建立本地研究委员会和数据以及安全委员会有助于维持研究的透明性和完整性。所有进行的研究必须依从各国现存的道德规范以及由各国法规机构建立的道德原则。
适宜的研究课题：
支持性药物的研究及药物的加工过程
包括传统的医疗方法在内的其它治疗方法
使用抗逆转录病毒的新的治疗策略的成本效益评估，特别是那些正在调查的简化的治疗组合，新归纳维持治疗组合和停止/循环的抗逆转录病毒的治疗
适合于贫困地区的治疗和监控策略
对尚未在即将使用治疗的人群中作过任何研究的治疗作相关研究
抗本地病毒株和HIV-2的实用性研究

六、信息和培训
对医疗卫生机构来说，高质量的信息是政策制定的基础，卫生人员在职培训和医学继续教育保证了良好规范的行医实践。

参考文献
WHO .Safe and effective use of antiretroviral treatments in adults with particular references to resource limited settings.2000.04

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