中药风湿、骨科、外科外用制剂临床前安全性评价中需关注的问题

审评一部王停韩玲

中药风湿、骨科、外科适应症的特点之一是外用制剂多，所申报的中药外用制剂以经皮肤给药和直肠给药制剂为主，涉及剂型种类繁多，其中经皮肤给药的剂型有贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等，直肠给药的剂型有栓剂、软膏剂等。近年来，中药风湿、骨科、外科外用制剂申报数量呈明显上升趋势，临床前安全性试验中暴露的问题也越来越多，尽管随着中药、天然药物急性毒性、长期毒性以及制剂安全性等相关技术指导原则的颁布，申报资料的研究水平有较大提高，但申报资料中仍然存在一些问题，本文拟分析这些问题，并提出相关建议。
1.关于皮肤给药制剂皮肤刺激性试验中存在的问题
根据现行《药品注册管理办法》和相关的技术指导原则要求，皮肤给药制剂中的新药、改剂型、改辅料等申请需进行的制剂安全性试验包括皮肤刺激性试验和皮肤过敏性试验，但目前申报资料存在问题主要集中在皮肤刺激性方面。
首先，完整和破损皮肤刺激性试验在同体动物上进行。由于动物在皮肤完整和破损时，机体的状况不同，对受试物的反应也不同。在同一只动物身上同时观察对完整和破损皮肤的刺激性，对试验结果存在一定影响，故建议分开完整皮肤和破损皮肤进行皮肤刺激性试验。
其次，仅提供单次给药的刺激性试验资料，未考察多次给药的刺激性情况。多次给药方式可连续观察累积刺激性作用，同时结合这些制剂临床用药实际，考察这些制剂的多次用药皮肤刺激性情况往往比仅考察单次给药后的皮肤刺激性情况更有实际意义，故仅提供单次给药粘膜刺激性试验资料是不够的。
2.关于皮肤给药制剂长期毒性试验中存在的问题
首先，目前申报资料中存在问题较多的是：用于破损皮肤适应症的品种仅进行了对完整皮肤的长期毒性试验。建议在进行长期毒性试验设计时，应结合临床适应症特点，考虑是否可能用于破损皮肤，若可能用于破损皮肤，为充分暴露受试物的毒性或刺激性，应分别进行对完整皮肤、破损皮肤的长期毒性试验。
其次，部分申报临床研究外用制剂新药未提供长期毒性试验资料，但提供的免做长毒试验的理由不充分。《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》指出“若处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应，临床实际用药期为1周以内者，可免做长期毒性试验。”但仔细分析申报资料，多数申报资料存在处方含毒性药材、工艺含现代提取工艺、临床疗程实际超过1周等情况。
另外，若受试物处方中含有28种毒性药材（如生川乌、生草乌、马钱子等），根据《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》应进行两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长期毒性试验。
3.关于皮肤给药制剂急性毒性试验中存在的问题
目前申报资料中也存在用于破损皮肤适应症的品种仅进行了对完整皮肤急性毒性试验的问题，为达到充分暴露毒性的目的，建议根据适应症特点分别进行对完整皮肤、破损皮肤的急性毒性试验。
此外，急性毒性试验中未设赋形剂对照组的情况也较为多见，尤其对于改变辅料的补充申请，设赋形剂对照组的毒理学意义将更大。
二、直肠给药制剂
1.关于直肠给药制剂粘膜刺激性试验中存在的问题
首先，申报资料存在动物选择不合适的情况，部分试验者选择大鼠进行直肠粘膜刺激性试验，但一般应选择与人类粘膜反应相近的动物，如家兔或狗。
另外，申报资料中未明确保证受试物与直肠粘膜接触一定时间的方法。对于直肠给药制剂应采取适当的方法来保证药物在直肠的停留时间，以充分、客观地观察药物对局部的刺激作用。
2.关于直肠给药制剂皮肤过敏性试验中存在的问题
目前申报资料主要存在问题：仅提供直肠粘膜刺激性试验研究资料，未提供过敏性试验资料。考虑到直肠粘膜由于用药可能发生的粘膜过敏反应以及用药过程中由于药物可能接触肛门部皮肤而可能产生的皮肤过敏反应，故需要对此类制剂是否会导致过敏反应及反应的程度进行考察。鉴于粘膜和皮肤组织发生过敏反应的差异以及粘膜过敏性试验的可操作性等问题，目前一般要求至少进行皮肤主动过敏性试验，以考察制剂局部用药的过敏性情况。
综上，中药外用制剂安全性评价因其剂型、给药途径的特殊而有一定难度，但我们相信，随着对中药外用制剂安全性评价问题分析和认识的不断深入，其研发水平将会不断提高。
以上观点仅供参考，有不妥之处欢迎批评指正。

中药风湿、骨科、外科外用制剂临床前安全性评价中需关注的问题

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