ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考

王海学王庆利彭健

ICH于2000年11月9日通过了关于“支持药物进行临床试验的非临床安全性研究”（M3指导原则）的终稿，推荐在欧盟、美国、日本开始采用。但是，目前ICH已经开始对该指导原则进行修订，药审中心邀请了相关专家对该原则修订进行了交流。该指导原则修订对我国创新药审评可能会产生重要影响，现就其修订内容及其对我国创新药评价带来的影响讨论如下：
一、M3修订的原因和原则
随着全球新药研究费用增加，为了提高新药研发效率，同时确保有潜力（安全性、有效性）新药尽快进入临床试验，世界范围内希望通过规范新药的非临床研究来加快新药进入临床试验的进程。同时，根据新药的安全性风险控制特点，希望明确新药进入临床试验的风险控制，如试验项目、试验周期等来缩短新药非临床研究的时限，促进新药开发。
原M3指导原则对支持新药进入临床试验的非临床研究内容仅在试验项目上进行了解释，但没有与目前不断发展的新的临床开发模式相结合。新修订的M3指导原则将结合目前新的临床开发模式和风险控制要求对非临床试验要求进一步细化。
二、新M3指导原则的主要变化
1.根据早期临床开发模式考虑非临床研究内容
根据临床试验内容来考虑非临床试验要求，这是技术评价遵循的基本原则。本次M3修订中进一步分析了目前临床试验的具体类别，特别是明确了5种类别临床试验所需要的非临床试验研究，包括1）人体用药总剂量不超过100ug，用药次数不超过5次；2）人体用药总剂量不超过500ug，用药次数不超过5次，每次给药不超过100ug；3）单剂量临床试验；4）小于14天的临床剂量探索试验，起始剂量小于1/50的NOAEL，高剂量不是用于评价耐受性；5）不超过14天的临床剂量探索试验，起始剂量不高于1/50的NOAEL，高剂量不是用于评价耐受性。新M3指导原则明确了该5种不同早期临床试验模式下的非临床研究内容和要求，这有助于规范新药的非临床研究，有助于明确非临床评价的风险控制要求。
2.拟用于特殊适应症药物的非临床研究考虑
新M3指导原则除考虑不同临床开发模式外，也讨论了用于特殊适应症药物的非临床研究要求。如对于抗肿瘤药物，考虑到临床早期试验的对象为患者，在患者中进行耐受性研究也需兼顾患者的获益情况，这就要求新药具有一定的风险获益比，其中要加强对新的抗肿瘤药物作用靶点、机制的研究，进而提示新药具有开发潜力。技术评价中除考虑常规的安全性风险外，也需要考虑抗肿瘤新药有效性的可能风险，因此对于抗肿瘤新药的非临床试验中的药效学会有更系统的评价考虑。实际上，目前ICH正在起草关于抗肿瘤药物非临床试验的技术指导原则。
3. GLP要求
新M3技术指导原则修订的目的是规范新药的非临床研究要求，提高新药开发效率。新M3指导原建议在开展规范的GLP试验前可进行一些非GLP条件下的剂量探索毒性试验，以确保后续GLP试验的合理性和科学性，这样可能有助于提高研究效率。
三、新M3技术指导原则对我国新药非临床技术评价的影响
虽然我国目前不是ICH成员国，但在具体技术评价中逐步采纳国际上的技术评价原则，如长毒试验的时间等。新M3指导原则鼓励根据临床开发目的来考虑非临床试验内容，但我国目前还是采用传统的临床试验分段，尚未建立探索性临床试验分类，因此研究单位某些情况下还不完全理解毒性试验时间改变的依据，认为仅是简单的非临床试验周期的缩短。另外，我国新药非临床试验中GLP规范尚需进一步加强，试验周期变化不意味着GLP要求和安全评价信息的减少。我国在运用M3技术指导原则中除结合临床开发目的考虑非临床研究要求外，还要加强非临床研究的质量控制，如毒代动力学研究，毕竟技术评价是建立在科学规范的非临床研究结果之上的。
欢迎对以上认识交流讨论。

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