非强制性建议

马来酸阿塞那平生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药物监督管理局(FDA)目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。只要所用的方法满足适用的法规要求，可采用本文建议以外的其他方法。如果采用本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：

剂型/用药途径：片剂/舌下

推荐的研究方案：1个

1.研究类型：稳态生物等效性试验

试验设计：多次给药、双交叉体内试验

规格：10 mg（以游离碱基计）

受试者：每日固定接受两次剂量为10 mg（以游离碱基计）的马来酸阿塞那平给药的男性和非孕女性患者。FDA建议不要在健康受试者中进行本项研究。

附注：1)按照随机计划表，在试验之前，相等数量的患者将接受同等剂量的普通制剂（A组）或参比药品（B组），即患者每日接受两次马来酸阿塞那平给药，剂量为10 mg（以游离碱基计），周期为7天，2)然后患者将被分到另一组，再进行一个周期为7天的试验。两个治疗周期之间不需要清除期，3)当试验结束后，患者可继续按照其临床医生的处方每日服用两次马来酸阿塞那平审批药品，剂量为10 mg（以游离碱基计），4)不得碾碎、咀嚼或吞咽片剂，5)给药后10分钟内受试者不得进食或饮水，6)申请人可考虑对该药物产品使用参比药品校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，请提供参比药品的生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关此方法的基本信息，请参阅孕酮胶囊生物等效性试验指导意见草案中关于参比制剂校正的平均生物等效性方法的附注。7)给药前应对血浆中的阿塞那平浓度进行至少三次连续测定以确定稳态时阿塞那平的浓度。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的阿塞那平

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：阿塞那平

体内试验的豁免要求：规格为5 mg（以游离碱基计）的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)规格为10 mg（以游离碱基计）时生物等效性试验数据符合要求，(ii)所有规格组的处方比例相似，并且所有规格组的体外崩解和溶出试验数据理想。请参阅米氮平片生物等效性试验指导意见草案中关于体内试验豁免的附注。

崩解度与溶出度试验方法和采样方法：

请参照美国药典提供的方法进行崩解试验。FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（

请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行崩解和溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评

关于生物等效性研究的附注：

在试验开始前，拟定草案应由机构审查委员会（IRB）批准。

FDA建议申请人招募足够数量的患者以确保结果具有充分的统计功效。

应在第5天和第6天收集初步样本以确保稳定状态，在第7天的给药间隔后收集血样。每个周期收集血样前的最后一次马来酸阿塞那平舌下片给药（剂量为EQ 10 mg base）应在临床现场进行，以确保准确的采样时间。

1.患者入选标准和设备

入选该研究的患者应为可接受每日两次马来酸阿塞那平舌下片给药治疗（剂量为EQ 10 mg base）的适合候选受试者（如产品标签所述，例如，应排除存在以下情况的受试者：严重肝损伤、对马来酸阿塞那平或任何同类或者类似药品有过敏史或不良反应、有药源性白血球减少症史/嗜中性白血球减少症史、先天性QT间期延长病史、心律失常病史、近期出现过心肌梗死或不稳定性心脏病），并且应已接受至少三个月的每日两次固定剂量（剂量为EQ 10 mg base）的马来酸阿塞那平舌下片给药治疗。患者的体格检查、病史和常规的血液和生化测试结果应为健康（例如，应筛查排除存在以下情况的受试者：白细胞计数低、嗜中性白血球减少症、低镁血症、低钾血症、QT间期延长或心动过缓）。

采集各组药动学样本期间，门诊患者应至少住院2天。研究报告中应明确标识研究采用的临床和分析实验室，以及医疗顾问和科研/分析主任的姓名、职称和履历。

2.安全监测

如有必要可根据参考目录药物说明书中的白血球减少症、嗜中性白血球减少症和粒性白血球缺乏症警告信息，监测白细胞(WBC)计数以及修改马来酸阿塞那平舌下片治疗方案。应排除需要修改马来酸阿塞那平舌下片治疗方案的患者并立即给予医疗护理。研究过程中应对血压、心率和体温进行监测，并在患者出现任何明显异常情况时立即给予医疗护理。

3.限制条件

每个周期第7天（即，需要收集血样来确定浓度-时间曲线的时间），在受试药品或参比药品治疗方案的早晨给药前至少8小时和给药后4小时的时间里，患者应保持空腹。在试验中，第7天的每餐都应标准化。患者可以饮水，但给药前1小时和给药后1小时除外，此时除了用于辅助服药的水之外不允许有任何液体摄入。

1请参见21 CFR 314.94(a)(7)(iii)

有以下任何情况的患者不可参加试验：

·对马来酸阿塞那平或任何同类或者类似药品有过敏史或不良反应

·有严重肝损伤史、药源性白血球减少症史/嗜中性白血球减少症史、先天性QT间期延长病史、心律失常病史、心肌梗死或不稳定性心脏病

·原发性精神或神经系统并发症，包括器质性精神障碍、严重迟发性运动障碍或原发性帕金森病

·总白细胞计数低于4000/mL，或中性粒细胞绝对计数低于2000/mL

·粒细胞减少症或骨髓增殖性疾病病史（药源性或原发性）

·严重的起立性低血压（即，站立时收缩压下降30 mm Hg或更多和/或舒张压下降20 mm Hg或更多）

·同时接受抗高血压药物疗法或任何可能诱发起立性低血压的药物疗法

·具有可能会影响马来酸阿塞那平吸收、代谢或排泄的身体状况或外科疾病

·有癫痫病史或癫痫发作风险

·同时使用已知能够抑制骨髓功能的药物

·在试验期间有联合用药带来的预期变化

·药物或酒精滥用筛检或基线测试呈阳性

·入选研究前6个月内，有《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-IV)中定义的酒精或药物依赖史

·未遵循门诊用药时间表

·出现过多次晕厥发作症状

4.采血

应从第7天早晨给药后开始采集静脉血标本以绘制浓度-时间曲线进行评估，采血时间点为初始剂量时间点（0小时）以及0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0和12.0小时。初始剂量采血应包括至少三个连续谷值浓度样本(Cmin)。上述样本的采集时间至少应在各周期给药的最后3天进行，以确保各试验周期达到稳态血浆/血清浓度。

其他建议

1.注意事项和安全问题

·在受试药品和参比药品首次给药后，应限制患者活动至少12小时。

·患者应在首次给药后的前6个小时内保持仰卧位，即使此患者之前服用过固定剂量的马来酸阿塞那平。

·患者应保持体内水分充足。可通过以下方式实现：在整夜禁食前摄入240 mL水，给药前一小时和给药后一小时摄入240 mL水，在给药后的6小时内每2小时摄入240 mL水。在给药后的10分钟内受试者不得进食或饮水。

·必须在知情同意书中向患者充分说明可能引起的心血管不良反应。

2.药动学数据统计分析（血浆/血清）

应采用以下药代动力学数据进行多剂量研究生物等效性评价：

·个体和平均血药浓度水平

·个体和平均的最低水平（Cmin ss）

·个体和平均的最高水平(Cmax ss)

·计算个体和平均稳态AUCinterdose（AUCinterdose是稳态时给药间隔期间的AUC）

·个体和平均波动百分比[ =100 * (Cmax ss ? Cmin ss)/Caverage ss]

·到达峰值的个体和平均时间

·经对数转换的AUC和Cmax数据应使用方差分析进行统计分析。药代动力学参数（AUC和Cmax）的几何平均数之比的90%可信区间应在80%-125%之间。应评估受试药品波动与参比药品波动的相似性。此外还应统计分析最低浓度数据以核实在周期1和周期2药代动力学取样之前是否达到了稳态。

3.临床报告和不良反应

·应报告患者病史、体格检查和实验室报告以及所有可能的不良反应症状。

2请参见21 CFR 50.25

马来酸阿塞那平生物等效性试验指导意见草案

崩解度与溶出度试验方法和采样方法：

关于生物等效性研究的附注：

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