阿哌沙班生物等效性试验指导意见草案

包含非强制性建议

阿哌沙班生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：阿哌沙班

剂型/用药途径：片剂/口服

推荐的研究方案：2个体内试验

1. 研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：5mg

受试者：健康男性和非孕女性附注：申请人应测定所有受试者的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)以及肌酐清除率(CrCl)。给药前每名受试者的PT和aPTT均应在正常范围内，并且CrCl值应高于50 mL/min，以防止或避免出血。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：5 mg

受试者：健康男性和非孕女性

附注：请参阅上述附注

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的阿哌沙班

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：阿哌沙班

体内试验的豁免要求：给药剂量为2.5 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为5mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：网站有向公众开放的溶出度试验方法数据库（）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评申请时确定。

体外鼻胃管对比试验：

经批准的参比制剂说明书声明，本药品可经粉碎并悬浮在60ml水中或含有5%葡萄糖的水溶液中（D5W），通过鼻胃管给药。使用8Fr NG管进行体外试验，比较受试制剂与参比制剂的给药效果，从而为NG管给药提供支持。

鼻胃管试验准备流程：使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，以5mg的给药剂量在试验时间为0和15分钟时进行以下操作。

a.将药片压碎，用60ML水配制成药物分散液。使用导管式针头注射器，取出注射器柱塞并将混悬液转移入注射器中。插入注射器柱塞并轻轻旋转震荡。

b. 将注射器连接到NG管上。用注射器柱塞推动混悬液，使其通过注射器和NG管进入收集容器。另取一定量的水冲洗注射器，直到注射器中没有颗粒残留。记录用水总量。

c. 使用另一组12个制剂单位的药品重复上述操作。但是，按照步骤a中将药包内容物制成混悬液后，需要先等待15分钟，然后再将内容物混悬液注入NG管中。

用60mL含有5%葡萄糖的水溶液（D5W）代替水重复上述试验。

1．回收率对比试验：进行阿哌沙班悬浮液的回收率对比试验，以确定通过口腔注射器和NG管组合装置的药量占初始剂量的百分比。请按照上述鼻胃管实验准备流程进行操作，采用经验证的分析方法，确定受试制剂和参比制剂在NG管出口处回收的阿哌沙班药量占初始剂量的百分率。计算T/R回收率与T/R回收率的90%置信区间。如果观察到高变异性，则可增加试验所用制剂单位的数量。目视检查NG管和注射器中颗粒聚集、粘附、堵塞等情况。

2．给药条件风险评估：NG管可以用不同的材料制造（例如聚氯乙烯、硅树脂和聚氨酯），并且混悬液中的赋形剂也会跟试管材料发生不同的交互作用。因此，申请人应考虑在给药过程中使用的NG管的材料并证明以下进行等效性试验条件满足风险性评估的要求。试验条件的正当性测试可基于回收率试验进行（参照上述回收率试验）。应进行研究，表明通过NG管可回收悬浮液，并进行测试以确定最坏的情况（包括，但不一定限于管材），这将被用于上述等效性试验。

3．标准操作步骤的提交：提交有关上述体外实验的标准操作步骤内容，包括水的类型，水的pH值，用于冲洗的水的体积，所用试管和注射器（例如材料、商标、规格等）；每次试验的试管的固定位置、粉碎操作、震荡方式、分析场地和试验日期等。请以Excel文件的形式提交每次试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。目测管路和注射器中是否存在聚集、附着、堵塞等现象。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。对于回收率试验，可以提供有关视频来记录测试过程和相关观察。此外，还应提供试验前和试验中的分析方法验证报告。请对未过期的受试制剂和参比制剂批次执行上述所有试验。如果在试验过程中需要使用额外压力以确保完全回收，请提供相应解释。

阿哌沙班生物等效性试验指导意见草案

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