妇科阴道用中药新药制剂安全性试验常见问题浅析

审评二部张晓东

妇科阴道用中药新药的制剂安全性试验主要是指过敏性、局部刺激性等与阴道局部给药相关的特殊安全性试验，主要包括阴道粘膜刺激性试验和局部给药过敏性试验两方面。制剂安全性试验是妇科阴道用中药新药临床前安全评价的重要组成部分，该试验研究的规范性和完善性在妇科阴道用新药安全性评价中是不可或缺的。但在我们的审评工作中，经常可以碰到此类新药因制剂安全性试验存在不规范、不完善问题而要求补充资料的现象。本文就妇科阴道用中药新药制剂安全性试验中常见的问题进行分析，以期对相关问题达成统一认识，使相关研究工作逐渐完善和规范，为妇科阴道用中药新药的安全性评价提供确切的参考信息。妇科阴道用中药新药申报资料中有关制剂安全性方面的常见问题有以下几个方面：
一、申报资料中未提供相关的制剂安全性试验研究资料
按现行药品注册管理办法和相关的技术指导原则要求，妇科阴道用中药新药在研发过程中需要考察制剂对阴道粘膜的刺激性及其局部给药的过敏性情况，为其安全性评价提供有力依据。目前，申报资料中未提供相关制剂安全性试验资料的品种主要是申请改剂型的中药8类新药，尤其是生产工艺无质改变的改剂型品种，注册申请人一般都申请减免药理毒理研究，致使相关的制剂安全性试验资料也未能提供。但妇科阴道用中药不同剂型所用的辅料不尽相同，且各不同剂型在作用强度、方式及局部药物浓度等方面各有差异，故对于改剂型的阴道用中药制剂，不管其制剂工艺有无质的改变，都应进行相应的制剂安全性研究，提供过敏性和粘膜刺激性等与局部给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。对于已有国家标准的妇科阴道用中药仿制制剂，如果辅料发生了明显变化或被仿标准中辅料不明确的，也应该提供相关的制剂安全性研究资料。
二、提供的制剂安全性试验资料试验项目不全
有许多阴道用中药新药申报资料提供了制剂安全性试验资料，但其中的试验项目却不全。常见的有以下几种情况：
1、仅提供阴道粘膜刺激性试验研究资料，未提供过敏性试验资料。
考虑到阴道粘膜由于用药可能发生的粘膜过敏反应以及用药过程中由于药物可能接触外阴部皮肤而可能产生的皮肤过敏反应，故需要对此类制剂是否会导致过敏反应及反应的程度进行考察。鉴于粘膜和皮肤组织发生过敏反应的差异以及粘膜过敏性试验的可操作性等问题，目前一般要求至少进行皮肤主动过敏性试验，以考察制剂局部用药的过敏性情况。
2、仅提供单次给药的刺激性试验资料，未考察多次给药的刺激性情况。
临床上，阴道用中药制剂往往是反复多次用药。因此，结合这些制剂临床用药实际，考察这些制剂的多次用药粘膜刺激性情况往往比仅考察单次给药后的粘膜刺激性情况更有实际意义。而且许多单次给药刺激性试验的观察指标可以结合在多次给药刺激性试验中一并进行观察。故仅仅提供单次给药粘膜刺激性试验资料是不够的。
3、关于对破损粘膜和完整粘膜的刺激性情况考察。
对于是否都要进行对破损粘膜和完整粘膜的刺激性情况考察，应该结合品种的具体情况进行具体分析。我们在研究中需把握的原则是尽量暴露制剂可能对阴道粘膜的刺激性，确保对制剂刺激性情况的合理客观评价。如果要进行破损粘膜刺激性试验，则其破损阴道粘膜的造模方法应该结合造模动物种属和实际需要的破损程度予以综合考虑，制订规范合理的方法。对于要进行药效学试验的新药制剂，可以考虑将一些对破损粘膜的刺激性考察指标结合到药效学试验中予以观察。
三、受试样品处理或给药方式不当
在妇科阴道用中药制剂安全试验过程中，受试样品的处理过程和具体的给药方式至关重要，往往关系到试验结果能否客观反映制剂实际刺激性或过敏性情况，决定着试验的成功与否。目前常见的受试样品处理或给药方式不当的情况有以下几种现象：
1、阴道用泡腾片采用蒸馏水或生理盐水制成匀浆或糊状物后给予阴道局部，以观察制剂对阴道粘膜的刺激性情况。
由于阴道泡腾片用水配制成匀浆后使得本应在阴道内发生的阴道泡腾片特有的反应过程（主要是泡腾反应过程）发生在体外的溶液环境中，其再给予阴道局部，不能客观的模拟该剂型直接给予阴道局部的作用过程。故而也就很难客观的反映出制剂的实际刺激性情况。建议合理的方法是采用制剂成品切成合适大小，采取适当的润滑措施后直接给予阴道局部。
2、阴道用硬胶囊采用胶囊内容物配制成稀混悬液再注入阴道以观察制剂对粘膜的刺激性情况。
阴道用硬胶囊在临床上一般是直接将胶囊塞入阴道内使用，但在阴道粘膜刺激性试验中如果采用胶囊内容物的稀混悬液给药，则很难使局部作用于阴道粘膜的药物浓度达到临床给药实际情况，故试验结果很难客观的反映制剂的粘膜刺激性情况。建议合理的给药方式是采用胶囊内容物直接给药或加少量水呈团块状给药或配制成尽量高浓度的混悬液给药。
归纳以上易出现的问题，建议在进行阴道用中药新药制剂安全性试验中尽量使受试物的处理和给药方式接近临床使用实际，尽量采用临床上使用的制剂成品给药进行阴道粘膜刺激性试验；而给药容积和剂量应尽量模拟临床使用的实际，并结合不同动物种属的最大给药量情况进行综合考虑。而在主动皮肤过敏试验中考虑到具体实验操作的实际情况，可以考虑将阴道用泡腾片用适量水调制成匀浆或将阴道用硬胶囊内容物配制成浓混悬液后进行皮肤过敏试验的致敏和攻击。
四、观察指标不够全面
观察指标不全的情况容易出现在阴道粘膜刺激性试验中。按相关技术指导原则的要求，阴道粘膜刺激性试验中需要观察的指标主要包括：阴道部位、临床表现（如疼痛症状）和阴道分泌物（如血、粘液）等，给药后动物死亡和尸检情况，局部组织有无充血、水肿等现象，并进行阴道和生殖系统病理组织学检查等。目前申报资料中比较常见的是对给药后的动物一般状态如疼痛症状、自主活动状况等缺少观察，有些研究单位在肉眼观察阴道粘膜未见与给药相关的异常变化后，便没做进一步的病理组织学检查。对受试动物的疼痛症状以及阴道部位分泌物等的观察是刺激性评价中比较直观的指标，而病理组织学检查对药物粘膜刺激性的评价有着重要的地位，其在显微考察方面的作用是肉眼观察无法替代的。尤其对于破损粘膜刺激性的观察，因为受试动物粘膜组织本身的不完整性，需要在显微条件下对给药组和对照组进行严格的对比观察，才能判断药物对粘膜的刺激性情况。
结语：
以上是笔者对审评工作中所见一些问题的见解和建议，有些观点可能不尽完善，望有关人员批评指正，也希望能以此文引起相关研究人员对妇科阴道用中药新药制剂安全性试验中有关的问题的注意，促进交流讨论，提高有关新药的制剂安全性评价质量。

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