中药补充申请应注意的问题_摩熵医药(原药融云)

新的《药品注册管理办法》[1] 第一百一十条规定，补充申请“申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作”。第一百五十四条第（三）款规定，“研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的”，国家食品药品监督管理局将不予批准。新法规取消了质量标准的试行期，国家局批准的质量标准即为正式的注册标准，改变了过去常将质量标准中未完成的内容放在试行标准研究的模式，对报生产时提供的质量标准的完善程度提出了较高的要求。上述规定对新法规背景下的变更研究和补充申请提出了较高的要求，现将有关问题进行梳理，希望对申请人有所帮助。

1 原质量标准欠完善的应研究提高质量可控性
已有中成药国家正式质量标准，例如卫生部颁药品标准《中药成方制剂》、地标升国标质量标准《国家中成药标准汇编》、各版中国药典质量标准以及国家食品药品监督管理局颁布的《新药转正标准》等国家标准，由于历史发展的原因，其对药品质量的可控性水平千差万别。中成药已有国家标准相关的品种出于各种原因提出的补充申请，如增加规格、变更工艺或辅料、修订质量标准等，除了工艺变更较大的情况需要进行临床试验验证外，其他大多数补充申请均需要提出新的注册质量标准。鉴于新法规对药品的“安全、有效、质量可控”提出了更高的要求，补充申请的质量标准应与目前对中药质量控制水平相当。
有不少申请人在提出补充申请时未研究提高质量标准，仅将原标准需要与新规格调整的内容加入，而质量标准仍然维持在较低的可控性水平。例如，在卫生部颁药品标准《中药成方制剂》中收载的许多片剂品种，原规格为糖衣片，其质量标准有的既无鉴别项、又无含量测定项，质量标准的可控性内容仅为按照中国药典制剂通则的检查内容，标准极不完善。此情况下，申请人要增加薄膜衣片规格，应在增加规格的工艺稳定的前提下，研究提高质量标准，研究建立合理专属的鉴别方法和含量测定方法，完善质量标准。
若为中西药复方制剂品种的补充申请，新提出质量标准的鉴别内容中应有中药、化学药味的鉴别内容，除化学药味均建立含量测定项外，应有中药药味指标成分的含量测定内容。在规格项中应明确化学药味的标示量。
若在处方中含有毒性药材的制剂，如含有毒性药材朱砂、雄黄等，新提出质量标准应建立对毒性药材的控制项目，建立限量检查及/或含量测定项目。含有矿物药毒性药材的口服制剂质量标准中应研究建立酸可溶性重金属、砷盐的检查项目。

2 中药质量是否基本可控的判断要点
一般地，中成药质量标准的可控项为鉴别、检查和含量测定项，三个项目均比较完善的质量标准基本上与我国目前对中成药质量可控性要求一致，基本具备质量可控性。中成药质量可控性相关内容要求早在国家局1999年颁布的《中药新药研究的技术要求》[2]中基本明确。近年来随着技术发展和研究水平不断提高，提高中药制剂质量可控性问题越来越引起人们的重视。提高中药质量可控性的技术要求具体内容体现在以下几个方面：
2.1 鉴别
中药质量标准应尽可能对所有处方药味实现可操作性的鉴别。选用方法要求专属、灵敏。包括显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。
2.2 检查
中药质量标准检查项目的设定目前一般以中国药典现行版附录规定的制剂通则规定的检查项目为基本面，在中国药典制剂通则规定项目外的检查项目可视情况而定。通常包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。
2.3 含量测定
中药质量标准应建立具有代表性指标成分的含量测定项目，在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。含量测定方法的操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。
2.4 方法可控性
新的注册标准增加的质量控制方法应具有可控性。有时申请人对新提出标准仅作有限提高，如处方药味较多只增加一项专属性鉴别，质量可控性仍然处于较低水平。也有部分质量标准中虽然有含量测定内容，但含量测定的内容对质量可控性的意义较低，如有的新标准中含量测定内容仍然沿用较早的定氮法测定氮含量，或采用重量法测定总沉淀物；或者有的标准采用简单的比色法测定一类物质的总量，而同类已上市品种质量标准所采用的含量测定方法已有较大程度的提高。
2.5 制法应相对明确
中成药的质量标准一个特点就是标准中列入明确的制法。特别是较早期的中药质量标准，其制法项中的描述一般是工艺方法和路线的描述，对具体工艺参数明确程度各不相同。在诸多需要提出新的注册质量标准又不涉及工艺变化的补充申请事项中，原标准中不完全明确的工艺参数在提出新的质量标准制法项的工艺参数均应基本明确。如提取加水（醇）量、提取时间、部分浓缩程度参数（一般应以相对密度和测定温度表示）、辅料种类或名称等，应在新提出的注册质量标准中予以明确。

3 稳定性考察项目应关注质量标准的可控性要求
部分补充申请项目需要进行稳定性考察。考察稳定性的意义是为确定其有效期，并根据加速稳定性考察和稳定性影响因素考察的结果拟定其合适的贮藏条件。稳定性考察项目和指标的设定应该能较全面地反映药品的质量可控性。申报资料中稳定性研究资料部分应按照《中药、天然药物稳定性研究指导原则》[3]的要求，依据较为完善的质量标准进行考察，提供全部的研究数据，以为确定该药品的有效期提供充分的依据。
因此，对于原质量标准较老，不符合目前对中药质量可控性水平的认识的品种，需提高标准后进行稳定性考察。有不少申请人提交的稳定性考察资料是依据未加以提高质量标准检验的研究数据，标准的质量可控性过低，有时标准中仅考察了一或二项的显微鉴别或理化鉴别的内容。依据这种质量标准检验所得结果根本无法反映药品随时间变化在其内在质量方面发生的变化，不能依据如此不完善的质量标准确定其有效期。

4 应关注研究资料的完整性
虽然与新药申报应提供全面的研究资料不同，补充申请按照法规要求，也需要进行（与变更事项）相应的技术研究工作，并提供与申请事项相关的研究资料。与补充申请事项相关的研究资料应具有完整性，以作为评价变更合理性的依据。现阶段中药补充申请资料中常见申请人提供的与补充申请事项相关的研究资料不完整的情况，或者申请人根本未进行相关研究，因而也没有相关的研究资料。同样以在糖衣片基础上增加薄膜衣片规格的补充申请为例，申请人既未提供必要的包衣过程工艺研究资料，也未提供必要的中试研究数据；或者中试研究资料仅为简单的表格，无研究过程对工艺的考察；有的申请缺少省所对标准的复核报告；稳定性研究资料中没有提供的图谱数据等。
另外，针对补充申请事项，提供变更的理由或依据应具有合理性。有时变更的理由也需要提供研究资料进行评估。例如有的申请人对一个药品质量标准进行修订，要求删除或者替代原质量标准的一项可控性内容。申报资料也应该包括对原方法相关问题的研究内容，以提供对变更合理性评价的依据。

5 结语
由于补充申请涉及方面较广，情况多样，针对以上问题提出的建议难以包括补充申请的各个方面，上述建议仅供申请人参考。对于中药补充申请中工艺变更及制剂处方变更较大的情况，由于涉及的因素较多，申请的结果也有较大的可能被批准进行临床研究，因此在本文中未进行相关讨论。建议申请人进行工艺变更研究及申报资料撰写时，可参照《中药工艺相关问题的处理原则》[4]进行。
对于每一项补充申请，申请人在提交补充申请事项前，都应本着其申报品种符合“安全、有效、质量可控”的原则，从技术角度充分考虑申报事项能否符合要求。在申请时提供研究充分的申报资料，以提高申报事项成功通过审评审批的可能性。

参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2007]596号-关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的通知.
[2] 国家食品药品监督管理局，中药新药研究的技术要求，1999年11月12日.
[3] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2006]678号-关于印发中药、天然药物稳定性研究指导原则的通知.
[4] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2008]287号-关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知.

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