从安全性评价角度探讨创新药物临床试验的样本含量

审评三部杨进波

摘要：本文从安全性评价角度探讨创新药物临床试验样本含量的确定，并讨论与其相关的一些问题。
关键词：样本含量；安全性
已有多篇文献讨论了从有效性方面确定创新药物临床试验样本含量的方法。药物临床试验的安全性评价是与有效性评价同样重要的另一个方面，因此，药物临床试验的样本量需要达到多少才足以评价药物的安全性也是试验设计非常关注的一个问题。本文从安全性角度探讨了临床试验样本含量的确定。仅为个人学习思考所得，欢迎广大同仁批评指正。
一、概率论与药物安全性评价
从药物安全性评价的角度考虑，要解决样本量的问题，即多大的样本量才能使发现某不良反应（adverse drug reaction, ADR）的“概率”满足临床医学和统计学的要求，首先必须了解“概率”的相关理论。
根据概率论，如果n个病人中，第1、2、……、n个病人的发生不良事件分别设为事件E1、E2、……En，若这些事件是互不相关的，这时E1、E2、……En同时发生只有一种可能，这是统计学中常见的二项分布，其概率是它们各自发生概率的乘积：P（El与E2与……与En）＝P(E1)×P(E2)×……P(En)
假定某药物总体ADR发生率为1％，所有病人都发生ADR的概率可以这样计算：0.01×0.01×…×0.01＝0.01n。但如果要计算病人未发生不良事件的概率，则必须考虑会有多种可能，比如n个病人中有n－1个发生ADR的“结果”有n－1种：分别是第1、第2、……第n个病人没有发生ADR，其他人都发生了。应分别根据这n－1种可能中每一个的发生概率(发生和未发生不良事件分别是0.01和 0.99)，并把这些概率加在一起（因为发生和未发生不良事件是相互排斥的事件），这就是n个病人中有n-1个发生不良事件的概率，不难看出，它应该等于：n×0.01(n-1)×0.99
由以上可知，假定药物总体ADR发生率为1％的情况下，n个病人中有m个发生不良事件的概率应该等于：

二、计算不同病例数发现各种ADR的概率
根据以上原理可计算出我国目前法规规定的不同病例数样本发现ADR的概率（见附件）。

由表1可知，如果各试验间的安全性结论具有可比性，可得出以下结论：①完成100例的受试例数，发现2％及5％的常见ADR的概率分别大于85％及99％；②完成100+300例的受试例数，发现0.5％及1％的一般ADR的概率分别大于86％及98％；③完成100+300+2000例的受试例数，发现0.1％及0.2％的罕见ADR的概率分别大于90％及99％。
通过以上的阐述，已经大致清楚了如何通过概率的理论计算不同的病例数来发现各种ADR的概率的。但在临床试验中，还会存在发现ADR的概率需要达到多少才符合要求的问题。因为如某ADR很严重，即使其发生率非常低，在临床试验中也仍希望发现并适当评价；而要得到足够的概率以发现重大的安全性事件，就必须达到一定的样本例数。在现实中有很多因忽视重要ADR的发现概率而导致严重后果的例子，如Merck公司于2004年紧急召回的止痛药罗非昔布，部分原因是上市前主要关注的是与这类产品特性相关的胃肠道等普通的不良反应，仅通过一般的临床试验表明这些事件要低于对照药萘普生就获准上市；但由于未得到足够的概率以阐明致死性心性猝死的发病情况，而导致了该药最终因心脏安全性问题而撤出市场。
三、在运用概率论之前尚需解决的问题及困难
由上可知，新药临床试验的安全性评价往往非常复杂，它不仅仅与ADR发生的“粗率”有关，还与其发生的个体化情况（如严重程度）也密切相关。
因此，出于安全性评价的综合考虑，在运用概率论估计样本例数之前，首先还应当解决这样两个问题：①首先应大致了解某ADR可能的发生率；②事先还要大致确定需要观察的某ADR的发现概率，即临床试验发现某ADR的概率达到多少才满足安全性评价的要求。这两个问题一个与ADR发生的“粗率”有关，另一个与ADR的严重程度相关。如ADR仅为常见的、一般的反应，那么可能不太多的病例数就可达到满足临床医学和统计学的发现概率；但如果某ADR非常严重，发生率也较低，因阐明这些重要的安全性问题是决定一个药物能否向前开发和上市的至关重要的考虑因素，则需要较多的样本例数以使发现这些ADR的概率符合一定的要求。
但在进行某一新药的临床试验之前，能否事先就确定需要观察的某ADR的大致发生率和发现概率呢？这是一个难以回答的问题，因为尽管有临床前安全性等相关信息，但鉴于人体的复杂性，会导致在进行新药临床试验之前，并不能准确地预测会发生怎样的ADR。要解决这个问题，最终只能回到遵循药物临床试验的基本规律——探索性和阶段性，必须在试验过程中进行探索性研究和阶段性的安全性评价，来自早期试验的安全性信息用来支持和计划以后起决定性作用的大型试验。如在临床试验中发现了前期未发现的、不能阐明和解释的重要安全性问题，很有可能调整试验方案，进行扩大样本量的临床试验。

参考文献：
1、 Lan K, Zucker D. Sequential monitoring of clinical trails: the role of information and Brownian motion. Statistic in Medicine. 1993,12;753-765.
2、郑青山，孙瑞元，陈志扬. 新药临床试验最低例数规定的安全性评价. 中国临床药理学与治疗学. 2003；8：354-355.
3、杨进波. 概率论与药物临床试验的安全性评价.药品技术审评论坛暨第三届药品技术审评研讨会征文文集.2006，4：368-371.

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