FDA和欧盟对HRT药物临床研究中子宫内膜安全性评价的要求

笔者按：激素替代治疗（HRT）是由于女性卵巢功能衰退，性激素不足所引起的健康问题而采取的治疗方法，在有适应症（需要用）而无禁忌症（可以用）的情况下使用。尽管目前对于长期使用HRT的利益和风险尚未完全明确，如动脉硬化性心脏病和乳腺癌的影响，但HRT对血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质疏松的疗效已得到国内外肯定。目前SFDA受理的HRT品种不在少数。为了更科学合理评价HRT药物的疗效和安全性，笔者将介绍欧盟和FDA指导原则中对HRT药物临床评价的关键点的相关要求进行介绍。内容将分为一系列相关文章发表。

HRT药物临床评价之一

FDA和欧盟对HRT药物临床研究中子宫内膜安全性评价的要求
审评五部钱思源

激素替代治疗(HRT)能提高绝经期妇女的生活质量,缓解绝经期症状，降低骨质疏松的发生率，已成为共识。但绝经期妇女使用HRT的安全性问题也是各国所重点关注的问题，尤其是子宫内膜的安全性。
FDA和欧盟对HRT药物临床研究中子宫内膜安全性评价的要求基本一致。本文根据其指导原则，对子宫内膜安全性评价的重点内容进行介绍。
一、子宫内膜安全性评价的重要内容-子宫内膜增生。
HRT中添加孕激素目的是为了降低雌激素引起子宫内膜癌的风险。子宫内膜增生是唯一能明确地预示子宫内膜癌发生的指标。因此，子宫内膜增生是唯一可接受的用于代替子宫内膜癌的终点指标。即，子宫内膜增生是评价孕激素有效性的主要终点指标，也是评价HRT药物安全性的主要指标。临床研究必须证明孕激素联合雌激素与单药雌激素相比，能够既安全又有效地降低子宫内膜癌的风险。
二、子宫内膜安全性的标准
在未采用HRT的绝经后妇女中，子宫内膜增生或更严重的子宫内膜病变的发生率大约为0-1%。欧盟报道，采用HRT雌激素＋孕激素联合治疗1年的妇女患子宫内膜增生或更严重子宫内膜病变的发生率则大约为1-2%，因此欧盟要求，对于一种新的HRT，临床研究中子宫内膜增生或更严重子宫内膜病变发生率应限制在2%以内，也就是说，双侧95%的可信区间的上限不应该超过2%。FDA报道，绝经后妇女使用HRT 1年的子宫内膜增生的发生率大约为0-1%。因此FDA要求，临床试验的结果应该证明子宫内膜增生的发生率≤1%，且该发生率的单侧95%可信区间的上限不超过4%。
三、需要进行子宫内膜安全性评价的情况
大多数情况下需要对子宫内膜安全性进行评价。常见的情况如下：
1、新的孕激素化合物。
2、已上市的孕激素改变给药途径。
3、已上市的雌激素+孕激素的固定配伍中：雌激素剂量增加；或孕激素剂量减少。
4、雌激素+孕激素联合用药中，新雌激素生物利用度高于原有雌激素。
下面一种情况无需进行子宫内膜安全性评价：在雌激素+孕激素联合用药中，在孕激素给药途径和剂量不变的前提下，雌激素的暴露量比原方案减少。
四、试验组和对照组的设计
必须进行无孕激素对抗的雌激素治疗组（即雌激素+孕激素安慰剂）与等效雌激素＋至少两种不同剂量的孕激素结合的治疗组的比较。因此，试验的每一种雌激素每一种剂量都至少需要3个治疗组。具体设计方案如下：
雌激素安慰剂＋孕激素安慰剂（安慰剂组）
雌激素＋孕激素安慰剂（无孕激素对抗的雌激素组）
雌激素＋孕激素剂量1 （HRT/低剂量孕激素组）
雌激素＋孕激素剂量2 （HRT/高剂量孕激素组）
主要的疗效分析必须证明，至少有一个雌激素+孕激素联合治疗组与等剂量的无孕激素对抗的雌激素组相比，对子宫内膜增生或子宫内膜癌的1年发生率的降低程度有临床和统计学意义。
HRT中添加孕激素可能影响雌激素对心血管的保护作用和对老年性痴呆的预防作用。为了使长期使用孕激素治疗所引起的可能不良反应降低到最低，必须证明方案所采用的是孕激素的最低有效剂量。因此，建议设计一个对子宫内膜没有保护作用的无效低剂量，来明确保障子宫内膜安全性的孕激素最低有效剂量。
五、样本量
欧盟指导原则明确规定，由于1年内妇女患子宫内膜增生或更严重子宫内膜病变发生率双侧95%可信区间的上限不应该超过2%，因此大约需要有300例患者接受12个月的治疗。
六、观察时间
欧盟和FDA一致认为需要进行12个月的观察才可评价。
七、子宫内膜组织切片的评估
组织学检查是评价子宫内膜疾病的金标准，不建议以子宫超声检查替代子宫内膜活检。然而，当获取的子宫内膜活组织不够时，超声检查能有所帮助。“组织不够”的最常见原因可能是子宫内膜萎缩，也可能是进行子宫内膜活组织取材的技术问题。在这些病例中，经阴道超声检查可能有助于区别是萎缩子宫内膜（子宫内膜厚度<5mm）还是其他原因所致。
试验前和试验结束时都应该进行子宫内膜活组织检查。研究中退出的病例，如果治疗时间等于或大于3个月，在治疗结束时也要进行子宫内膜活检。对于进行雌孕激素序贯治疗的患者，建议在治疗周期的特定时间（即开始服用孕激素至少10天后）进行子宫内膜的活组织检查。对于进行雌孕激素连续联合治疗的患者，任何时期都可进行子宫内膜活检。
入组前，组织学证实为子宫内膜增生或子宫内膜癌的患者应剔除。子宫内膜息肉的患者也不建议纳入。
进行子宫内膜组织评价的条件如下:1、子宫内膜的活检组织是可评价的。可评价的子宫内膜活组织定义为“足够用来诊断的子宫内膜组织”。2、内膜组织不够无法进行诊断时，如果超声检查提示子宫内膜的厚度<5mm，可以归为萎缩性的子宫内膜。3、无论治疗时间长短，试验期间进行的子宫内膜活检提示为子宫内膜增生或子宫内膜癌。下列情况时，子宫内膜组织无法用于最终结果的评价：1、未能取得内膜组织。2、内膜组织不够以至于无法进行诊断、子宫内膜厚度≥5mm、未能重复进行子宫内膜活检。3、在研究结束前（1年之内）进行的子宫内膜活检，结果提示并非子宫内膜增生或子宫内膜癌。
所有子宫内膜组织应该由一个中心实验室以相同的方式处理。
应该由两～三位病理学专家在对分组情况和治疗情况不知情的情况下独立阅片。其中两位专家诊断一致就可以被认为是最后诊断。如果三位病理科医生间的意见均不一致，则以最严重的病理诊断作为最后诊断。严重程度的排序为：不典型增生>复合增生>单纯增生>良性子宫内膜。
FDA建议子宫内膜增生诊断诊断采用Blausten的病理学教课书（女性生殖道病理学，Pathology of the Female Genital Tract）中的标准化诊断标准（参见附件），并应该全面描述腺体增生和不典型的特征（参见附件）。欧盟子宫内膜活检的分类包括：萎缩性、增殖性、分泌性、无不典型增生的子宫内膜增生、不典型增生性、癌或其他。
治疗期间发生子宫内膜增生或子宫内膜腺癌的患者应该退出试验，给予治疗并随诊至病情完全缓解。对患者进行的任何药物治疗或手术治疗以及病理结果的报告资料都应提交给审评部门。
为了确保阅片质量，建议从筛查正常的切片中随机选择10%作为对照片，与因诊断为子宫内膜增生或子宫内膜癌而剔除出试验的切片混合在一起，一并交给每位病理学专家阅读，以进行试验结束时的病理评估质量控制。

附件
FDA建议的子宫内膜活检组织的组织学描述

子宫内膜的组织学特征
0. 无组织物
1. 组织物不足以用于诊断
2. 萎缩性
3. 非活动性
4. 增生性
a. 轻度增生
b. 活跃增生
c. 混乱增生
5. 分泌性
a. 周期型
b. 孕激素型（包括间质蜕膜变）
6. 月经期型
7. 无不典型性的单纯增生
8. 有不典型性的单纯增生
9. 无不典型性的复合增生
10. 有不典型性的复合增生
11. 子宫内膜癌（具体分型）

其它组织学特征
如果有任何息肉，请具体分型：
功能性
萎缩性
无不典型性的增生
有不典型性的增生
子宫内膜癌

如果有任何间质组织，请具体分型：
平滑肌组织，正常
提示腺肌瘤的特点
提示间质结节的特点
肉瘤（具体分型）

如果有任何化生，请具体分型：
鳞状
乳头状
嗜酸性
纤毛状
粘液状
合胞体的
其他类型（具体分型）

如果有任何子宫颈组织，请具体分型：
无子宫颈上皮
子宫颈管内息肉
不典型的子宫颈管内腺上皮
不典型的鳞状上皮化生
异常的鳞状上皮
子宫颈癌

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