FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（一）

按语：
      美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），继而于3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。
      本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。
      限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第一篇。

指导原则
人用药品和生物制品包装用容器密封系统
化学，生产和质控文件
美国卫生及公共服务部
食品与药品管理局
药品评价与研究中心(CDER)
生物制品评价和研究中心(CBER)
1999年5月

指导原则
人用药品和生物制品包装用容器密封系统
化学，生产和质控文件
另外的副本可以从以下地点得到：
培训和交流办公室
交流管理处
药品信息科，HFD-210
药品评价与研究中心(CDER)
5600 Fishers Lane
Rockville, Maryland 20857
（电话） 301-827-4573
（网址） https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/6164f0eefa0f3d0aa8c77359fb20c046.htm
或
交流，培训和生产商支持办公室，HFM-40
生物制品评价和研究中心(CBER)
1401 Rockville Pike
Rockville, Maryland 20852-1448
（传真） 888-CBERFAX或301-827-3844
（语音信息） 800-835-4709或301-827-1800
（网址） http://www.fda.gov/cder/guidance.htm
美国卫生及公共服务部
食品与药品管理局
药品评价与研究中心(CDER)
生物制品评价和研究中心(CBER)
1999年5月

目录

I．引言
II．背景
    A．定义
    B．CGMP、CPSC和USP对包装容器的要求
    C．其他需要考虑的因素
III．包装组件的合格性确认和质量控制
    A．引言
    B．一般要求
    C．为支持任何药品的原始申请而应提供交的资料
    D．吸入制剂
    E．注射剂和眼用制剂
    F．口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统
    G．口服固体制剂和复溶用粉末
    H．其他剂型
Ⅳ．批准后的包装变更
Ⅴ．Ⅲ类DMF文件
    A．总体说明
    B．Ⅲ类DMF中包括的信息
Ⅵ．大包装容器
    A．散装原料药用容器
    B．散装制剂用容器
附件A
    法规要求
附件B
    与包装有关的政策指南
附件C
    提取物研究
附件D
    缩略语
附件E
    参考文献

行业指南¹
人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则
化学，生产和质控文件

I．引言
      本指导原则为提交人用药品与生物制品²所用包装材料信息提供一般原则的指导³。本文件替代FDA于1987年2月发布的关于提交人用药品和生物制品包装资料的指导原则和仿制药办公室于1995年6月30日向行业发布的包装政策声明⁴。本指导原则并非是阐述制剂生产有关的包装操作应提供的信息。
      可以采用与本指导原则不同的研究方法，但建议申请人提前就重大的差异，和CDER化学审评员或CBER审评员进行讨论。这是为了避免申请人花费不必要的时间和精力去准备资料，而这种资料可能不被FDA接受。
II．背景
      《联邦食品、药和化妆品法》（以下简称“法案”）要求必须提供包装材料的充分信息。法案第501（a）（3）部分规定，“如果某个药品的容器整体或部分含有毒或有害物质，可能导致药品对健康有害的...”，则该药为劣药。此外，法案第502部分规定，如果某药品的包装存在过失，则被认为错标药品。另外，法案第505部分要求详细描述包装药品所使用的方法，用于包装的设施设备及控制措施（见附录A）。
      法案第505（b）（1）（D）部分规定，申请人应完整描述药品的生产、加工和包装过程中所采用的方法。其中包括包装药品所使用的设备和控制措施。
A．定义⁵
      组成材料⁶指的是用来生产包装组件的物质（例如玻璃、高密度聚乙烯（HDPE）树脂、金属）。
      包装组件指容器密封系统的任何一个组成部件。典型的组件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、容器衬垫（例如管衬）、密封件（螺旋盖、胶塞）、密封件垫片、胶塞顶封、容器内封、输液口（例如大容量注射剂（LVP））、外包装、给药附件和容器标签。主包装组件指的是与药物直接接触或可能直接接触的包装组件。次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。
      容器密封系统指共同盛装和保护制剂的所有包装组件的总和。如果次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能，则容器密封系统包括主包装组件和次级包装组件。包装系统等同于容器密封系统。
      包装或上市包装⁷是指容器密封系统和标签、相关配件（例如量杯、滴管、药匙）和外包装（例如纸箱或热缩塑料包装）。上市包装是指提供给药师或零售消费者的包装物件，不包括专门用于运输的包装物件。
      质量是指一种药品若被认为具有治疗或诊断用途时，它所具有的物理、化学、微生物、生物、生物利用度和稳定性方面的品质。在本指导原则中，该术语还可理解为安全性、鉴别、规格、质量和纯度等性质（请见21 CFR 211.94（a））。
      提取物特性是指从包装组件中提取的物质的分析特征（通常采用色谱方法）。提取物定量特性是指每种检测成分都可以被量化。
B． CGMP、CPSC和USP对包装容器的要求
      《药品生产质量管理规范（cGMP）》对药品包装容器的要求在21 CFR第210和211部分。相关部分的列表见附录A。此外，附录B列出了涉及包装问题的政策指南。本指导原则中有关cGMP的参考文献，有助于完整地理解相关要求。更多的信息，请参考FDA关于批准前检查/调查的合规性指导手册(7346.832)，它提供了CDER科学家和地区检查员的具体职责。
      FDA关于保险包装的要求列在21 CFR 211.132中，消费品安全委员会（CPSC）关于儿童安全盖的要求列在16 CFR 1700中。这些法规要求以及其他相关法规要求的要点见附录A。
      美国药典会已经制定了药物容器相关的要求，在美国药典/国家处方集（USP/NF）收载的药品专论中有所阐述。对于胶囊剂和片剂用包装容器的要求，一般与容器的设计特性有关（例如，牢固、密封良好或避光）。对于注射剂用包装材料，还对包装材料进行了要求（例如，“单剂量或多剂量用容器，优先选择I类玻璃，避光”）。这些要求详见USP“凡例和要求”项下（保存、包装、贮藏和标签）部分。关于包装材料的要求，USP的“通则”中有详细说明（详见附录A）。
C．其他需要考虑的因素
1．IND的申报资料要求
      IND的化学、生产和质控部分通常应提供临床样品的包装容器信息，包括包装组件、组装后的完整包装系统和所有使用注意事项，以保证原料药及制剂在其临床试验期间得到合适的保护及保存。
      关于新药I期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，请参考FDA关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）I期临床试验（IND）申报资料的内容和格式要求（1995年11月）。
      关于新药II期或III期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，将发布在FDA关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）II期或III期临床试验（IND）申报资料的内容和格式要求最终版（草案于1999年4月21日公布）。
2．由其他公司包装制剂的申报资料要求
a．合同包装商
      合同包装商是指受申请人委托，代为包装药品的公司。申请人对制剂运输、储存和包装期间的质量负责。
      和申请人自己包装药品相同，合同包装商所使用的容器密封系统的相关信息，须包括在NDA、ANDA或BLA申报资料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DMF文件，申保资料中应提供相应DMF的授权许可证明（详见第V.A部分）。
b．再包装商⁸
      再包装商是指从制剂生产厂或经销商处购买制剂，经重新包装，标签标注新生产厂后，再销售的公司。再包装商对该药品的质量和稳定性负责。重新包装的操作要求须符合cGMP（21 CFR第211部分）的要求。除非再包装商进行稳定性研究外，cGMP（21 CFR第211部分）还对重新包装制剂的有效期有所限制⁹。如果再包装商使用与原申请中已批准的相同容器密封系统，则不要求提供包装容器的合格性确认信息。
      药品生产和加工的所有重要流程（包括制剂包装流程），须包括在NDA、ANDA或BLA申报资料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情况是固体口服制剂的再包装步骤，因为其注册申请已经被批准¹⁰。对于生物制品，认为重新包装步骤是生产工艺中的一部分，需要得到批准（21 CFR 600.3（U）和601）。
III．包装组件的合格性确认和质量控制
A．引言
      药品或生物制品的包装用容器密封系统，作为药品或生物制品NDA、ANDA或BLA申请的一部分，由CDER和CBER批准。一种包装系统被批准用于某种药品，并不自动认为也适合其他药品。每个申请均应提供足够的信息来证明所拟定的容器密封系统及其组件适合其预期用途。
      申请资料中应当提供信息的类型和程度取决于剂型和给药途径。例如，注射剂或吸入制剂用的包装系统应当提供的资料，通常比口服固体制剂用包装系统所提供的信息要更详细。因为液体类制剂更可能与包装组件发生相互作用。
表1.列出了不同给药途径的相关程度与包装组件-制剂相互作用之间的关系。
                                                     表1 常用制剂的包装容器关注度分级