抗结核药物现状及复方制剂研发关注点

审评三部鲁爽

摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂的探索和使用得到了世界的公认。对于这种复方抗结核药物的研制和开发也要予以重视。
关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度

自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。20世纪80年代以来艾滋病的蔓延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90年代后在世界范围死灰复燃。据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。
一、抗结核药物
目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。
为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。
确立了联合用药的基本方针，那么，如何提高患者用药的顺应性，使用药既简单又能够保证不漏服呢？从上世纪80年代，就已经有2种、3种或4种一线药物的复方制剂（fixed-dose combinations ，FDC）在40多个国家制剂注册，并得到广泛应用[4]。在我国上市的抗结核复方制剂主要有不同规格的利福平和异烟肼以及利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的复方片剂和胶囊剂，同时还有部分利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组方的复方制剂在研制之中。
二、研发抗结核复方制剂的关注点
人类对于抗结核药物的研究一直没有停止过，包括根据结核杆菌的生物学特性研制开发新的抗结核药物等。但是，目前在抗结核治疗中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等仍然是一线用药，并以其联合使用为基本治疗方案。这些抗结核药物的使用有着长久的历史，在临床上对这些药物有较好的认知程度，包括使用剂量、周期、不良反应等。
不论是仿制已经上市的抗结核复方制剂还是研制新的复方，除立题需要有切实的依据之外，处方中各组成成份的良好生物利用度将是临床疗效和较少耐药的重要保证，尤其是利福平的生物利用度更为重要。这是因为，异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇具有较好的水溶性，而利福平属于多晶型脂溶性大分子化合物，不同的晶型用于人体或动物时，其溶解度、血药浓度、尿药浓度均有明显差异。利福平的晶型可分为I 型、II 型、SV 型及无定型四种, 主要取决于结晶溶剂。利福平的晶型与其理化特性和生物利用度关系密切。现已证明, 利福平的I 型和II 型为有效晶型, 其溶解速率基本一致, 但I 型晶体在人体的生物利用度优于II 型晶体[5]。
如何确保抗结核复方制剂的生物利用度，首先在制剂工艺上要确保利福平不发生转晶，而且在进一步的人体试验中要把握以下三个关键点：1、建立合适的生物样本分析方法，如HPLC、LC－MS、LC-MS-MS等。虽然抗结核复方制剂中各主药的理化性质和色谱行为有较大差异，但也不排除可以建立特异性强、灵敏度高、重复性和精密度均较好的生物样本分析方法，同时测定各成份的含量。2、利福平分子结构为大环内酰胺，其分子组成中含有一个萘的母核，其受空气、光照等因素影响均可氧化，因此，试验操作注意避光、快速。3、试验中需要选择良好的参比制剂，最好使用研发厂品种或主导品种。因为只有可靠的基础才能够保证试验的可信性和成功率。
保证抗结核药物的质量是一个国家防治结核病的最基本环节，也希望有更多高质量的抗结核复方制剂为我国的结核病的防治作出贡献。

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[1] GUIDELINES FOR THE CONTROL OF TUBERCULOSIS，WHO，1999
[2] CORE CURRICULUM ON TUBERCULOSIS，CDC，2003
[3] CLINICAL DRUG REFERENCE，CDE，2004
[4] FIXED-DOSE COMBINATION TABLETS FOR THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS，WHO，1999
[5] 兰静，胡昌勤.制剂中利福平晶型的确定. 中国抗生素杂志，2003 ；6 ：347-350

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