浅谈进口化学药品的临床研究
国家食品药品监督管理局药品审评中心
审评三部医学组
（2004年6月23日）
随着中国加入WTO，国内与国际市场的衔接日趋紧密。医药市场也不例外，2003年国外制药厂商在中国均有良好的业绩。从药品注册技术审评的角度看，2003年新申请进口的化学药品为500件左右，与2002年相比数量呈现攀升，并且刚刚在欧美市场上市的申报品种比例明显增多。
为了对快速发展的国内医药市场进行有效的监管，国家药品监督管理局于2002年12月1日颁布实施了《药品注册管理办法》（试行）（注：该办法的修订稿正在讨论中）。
其中对进口化学药品进行临床研究的要求较以往有所调整，统一了对进口和国内化学药品临床研究的基本要求，这主要体现在注册程序方面。在整体的技术要求上，与以往进口化学药品临床研究相比最明显的变化是：对“尚未在国内外上市销售”和“已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售”者：（1）增加了进行中国人人体药代动力学研究的要求；（2）在进行临床研究时，根据临床研究的目的确定受试者例数，该例数应同时满足相关统计学的要求和《药品注册管理办法》（试行）所规定的最低临床研究病例数的要求。
这些变化体现了WTO的国民待遇原则。在管理程序上，进口化学药品与国内申报的化学药物相同。在技术评价上，进口化学药品上市许可的条件除必须符合药学方面的要求外，在人体应用方面还需获得国人用药的数据和/或经验，其目的在于与境外数据进行横向分析比较，以便评价产品在中国患者群体中应用时有无特殊变化，把握国人用药的安全性和有效性。
进口化学药品注册管理法规变更后，申请人最关注的和经常咨询的问题之一就是是否需要进行以及如何实施进口化学药品的临床研究。现以“已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售”的进口化学药品为例，就这一问题进行如下讨论（本文中所述及的进口化学药品临床研究均指进口化学药品的国内临床研究）。
一、进口化学药品进行临床研究的意义
大多数申请进口的化学药品在境外已经获准上市，取得了药品生产国家或地区药品管理机构的上市许可，有一定的临床合理用药积累（包括系统规范的临床研究、上市后用药经验和再评价的认识等）。
但也应看到，这些申请进口的化学药品在境外上市的时间先后不同，所积累的数据或/和经验不等；境外国家和地区的临床研究条件、监管水平不同；受经济和文化的影响，国内患者的疾病谱、疾病状态、诊疗标准与国外相比有时会存在一定的差异；大部分药品有其相应的治疗剂量范围，在新地区上市使用说明书中的相应内容需要借鉴已有的信息、根据特定的人群及其疾病情况加以确定；部分药物在不同种族中存在着较为明显的代谢转化差异等等。因此，不能假设将这些境外已上市药品的临床应用信息（药品说明书）全部照搬到国内，来指导医患用药。ICH在其E5指导原则中也阐述了对药品在新地区上市前进行评估和进行必要的临床试验的观点：1）对剂量选择有疑问时；2）对接受国外地区进行的临床对照试验仅有很少经验或无经验；3）医疗条件如使用的辅助治疗和临床试验的设计和/或实施不同；4）新地区对该药物类型不熟悉。在这些情况下应考虑进行必要的临床研究。因而，进口化学药品进行临床研究有其明确的目的性。
此外还应指出，药品供注册用的临床研究具有一定的局限性。药品上市后，伴随大量人群的应用还会暴露出更多有价值的信息。药品获准注册后并不意味着临床研究工作的结束，对于上市产品还应进行上市后的后续研究和监测，以完善其安全性和/或有效性信息。在应用过程中，新的信息将会不断加载到产品信息中，产品说明书需定期或不定期地修订、更新。因此，进口化学药品的临床研究，需要从注册、上市等过程全面思考，不应仅将注意力全部集中于前者。
二、进口化学药品进行临床研究的前提
《药品注册管理办法》（试行）第七章（进口药品的申报与审批）第九十五条规定，“临床研究经批准后，申请人应当按照本办法第四章（药物的临床研究）及有关要求进行。”
1．“必须经国家药品监督管理局批准后实施”（参见《药品注册管理办法》（试行）第四章第二十四条）；
2．“必须执行《药物临床试验质量管理规范》”（参见《药品注册管理办法》（试行）第四章第二十四条）；
3．使用经检验合格的临床样品（参见《药品注册管理办法》（试行）第四章第三十二、三十三条）；
4．“罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准” （参见《药品注册管理办法》（试行）第四章第二十七条）。
三、临床研究中的申请人和临床研究者
1．《药品注册管理办法》（试行）中规定，“药品注册申请人是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。”可见，申请人是进口化学药品临床研究的责任主体，在临床研究中起着主导的地位。其原因在于申请人掌握着进口化学药品国内外研发背景和策略的全部信息，无论在何处进行临床研究或上市都是申请人所申报的药品。因此，在进行国内临床研究时，申请人不能将一切均交给临床研究者，而自身却置之不理、不闻不问。
2．《药品注册管理办法》（试行）中明确规定了申请人在临床研究中的职责：
（1）监督执行《药物临床试验质量管理规范》；
（2）发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况上报；
（3）完成每期临床试验后，应当提交临床研究和统计分析报告。
3．《药品注册管理办法》（试行）中也明确规定了临床研究者在临床研究中的责任和义务：
（1）熟悉供临床试验用药物，获得由受试者自愿签署的知情同意书；及时、准确、真实地做好临床研究记录；
（2）对申请人违反《药物临床试验质量管理规范》或者要求改变试验数据、结论的，应当上报；
（3）有义务采取必要的措施保障受试者的安全等。
四、临床研究的关注点
进口化学药品在申请进行临床研究时，大多已在国外上市，有程度不同的人体用药经验。加之这些药品有着不同的研发背景，因此对其临床研究的关注点可能有所不同：
1．人体药代动力学研究和治疗学研究
对于未在国内使用的国外已上市进口化学药品，技术审评的重点在于结合药理毒理研究和国外临床研究资料综述来判定国外批准的用法用量是否适用于中国人。
（1）国外上市时间较长、未进行过较为系统的上市前临床研究者：
通常这类药品的安全性有一定基础。但是，由于历史原因等，往往此前未曾在国外进行过较系统的人体药代研究或所进行的人体药代研究尚不全面（如健康志愿者的剂量设计不符合要求，未进行多次给药的药代动力学研究等）。鉴于这类药品尚无中国人使用的临床药理数据，在申报进口时需要通过人体药代研究了解其用于国人的代谢特点，为药效提供支持。此外，对这类药品在治疗效果上也需进行研究。
（2）国外上市时间不长、临床用药经验有限者：
若国外已进行的种族药代动力学研究包括亚洲人，或曾进行过规范的国际多中心临床研究（包括种族药代动力学研究），那么这些国外已进行的种族药代动力学研究结果对其国内临床研究有一定的参考价值。若所进行的种族药代动力学研究不包含亚洲人或者未进行过规范的种族药代动力学研究，则需考虑进行相应的人体药代动力学研究。
2．临床研究的阶段性：
（1）国外临床研究阶段性的影响：有些在国外按加速审批程序申报注册的药品，国外药品管理机构在批准其上市的同时还要求申办人进行后续临床研究和/或上市后监测。例如，“孤儿药”、抗肿瘤药等，在国外上市后尚需进行大量的临床研究以弥补注册阶段所进行的临床研究的不足。又如，某申请进口的抗真菌感染药已经获FDA批准在美国上市，也获EMEA批准在欧盟上市。FDA和EMEA批准其上市的同时要求申办人承诺且申办人已承诺完成的后续研究见下表：
FDA
EMEA
将完成一个附加的口服剂量扩大研究以探知该药是否具有延长QT间期的作用；
将进行另外的药物相互作用研究
（与利福布汀、美沙酮和口服避孕药的相互作用）；
将进行一个世界范围的监测研究以监测该药敏感性随时间的变化趋势并发现流行病学方面任何真菌种类的变化；
Ⅳ期在实验动物和人体中进行心脏收缩力的研究；
进行探讨该药与奈非那韦和利托那韦之间相互作用的研究。
提交有关质量、有效性和安全性的进一步深入研究资料。
这些国外药品管理机构批准的附加信息是该药品进行国内临床研究时应予以关注的。
（2）国内临床研究的阶段性
遵循药品研发的客观规律，国内注册阶段的临床研究结束后，仍可能存在后续需要研究解决的问题。这时应考虑进行上市后进一步的临床研究。
例如，药物-食物、药物-药物的相互作用、患者药代动力学、特殊人群药代动力学和药代动力学与药效动力学的联合研究都是药代动力学研究的内容，这些数据对于临床实际用药具有重要的提示作用。在进口药品的临床研究阶段，并非必须完成，可以在上市后的应用过程中陆续进行，不断完善和补充。但是如有信息表明药物与食物、在特殊人群的代谢转化、在治疗效应上有明确的不同就需要结合药品的特点综合考虑何时进行相应的研究。
3．国外上市后安全性、有效性监测信息：
国外上市时间不长、临床用药经验有限的进口化学药品，在申请进口时所能提供的国外临床用药的安全性、有效性信息不充分。这些药品在进行临床研究时，申办人应随时追踪国外监测的进展以及国外药品管理机构批准文件的变更，及时将这些进展和变更上报国家食品药品监督管理局、告知临床研究单位，尽可能地实现信息共享。
例如，仍是前述已经获FDA批准在美国上市、也获EMEA批准在欧盟上市的某申请进口的抗真菌感染药，FDA和EMEA批准其上市的同时要求申办人承诺且申办人已承诺完成的监测项目见下表：
FDA
EMEA
将收集有关该药在丙型肝炎和乙型肝炎患者肿使用的信息；
继续收集该药抗曲霉菌有效性的信息；
继续评价该药与其它抗真菌药的交叉耐药模式；继续监测该药的耐药进展；将进行一个世界范围的监测研究以监测该药敏感性随时间的变化趋势并发现流行病学方面任何真菌种类的变化；
监测上市后获得性耐药的进展并进一步收集世界范围的对耐药和对断点有帮助的体外监测数据；
上市后进一步监测和评价肝毒性作用；
这些研究完成后所获得的对指导临床用药有意义的信息将经国家食品药品监督管理局批准后加入中文说明书中，以更好地指导国内临床医师用药、尽可能地保证患者的利益。
五、进行临床研究时可能遇到的具体问题
1．Ⅰ期临床研究
Ⅰ期临床研究通常包括耐受试验和人体药代动力学研究。
当无资料或资料价值有限，无法评估国人的耐受剂量时，应考虑进行耐受试验，特别是治疗窗非常窄或疗效和毒性反应存在明显种族敏感性差异者。
如前所述，进口化学药品进行人体药代动力学研究的目的在于了解该药用于国人时的体内过程及特点，与国外的人体药代参数比较后判断二者是否有差异；同时为制订进一步临床研究的给药方案提供参考，为完善中文说明书中的人体药代部分提供数据，为中文说明书中推荐的中国人用药剂量提供支持。
如果国外药代动力学研究结果表明种族因素对药品的代谢无明显影响，代谢酶在种族间无差异，文化背景、生活习惯、环境因素等对其代谢无明显影响，一般考虑进行健康志愿者单一剂量（多为临床常用剂量）的单次给药和多次给药的药代动力学研究是有意义的。这是进口药品药代动力学研究最常见的类型。再进行高剂量（非临床应用剂量）的PK研究是否
符合伦理学值得探讨。
如果国外药代动力学研究结果表明种族因素对药品的代谢有明显影响，代谢酶在种族间有差异，文化背景、生活习惯、环境因素等对其代谢有明显影响，则需要进行健康志愿者三
种剂量单次给药和单一剂量多次给药的药代动力学研究。
2．随机、对照临床研究
应根据国外药品管理机构批准的适应症进行随机、阳性药物对照的试验（最好采用盲法）。若拟进行的适应症在限定条件上与国外药品管理机构批准者不同（如，国外批准的是二线治疗用药，而国内进行的临床研究作为一线治疗用药）应说明理由。若试验设计未采用盲法也应说明理由。
受试者例数应符合统计学要求，并符合《药品注册管理办法》（试行）中规定的最低病例数。建议申请人在制订临床研究方案时，请生物统计学专家结合药品的特点计算临床研究所需的样本量，使临床研究中受试者例数的确定有统计学依据。
六、哪些进口化学药品可以考虑免除临床研究
《药品注册管理办法》和SFDA相应的补充规定对此有相应的阐述。目前可以考虑免做临床研究的进口化学药品有以下几种：
1．OTC药品
按照《药品注册管理办法》（试行）第一百条规定的药品在申请药品注册时可以同时提出按照非处方药管理的申请，即：
（一）已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；
（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；
（三）使用国家药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂。
根据国食药监注[2004]67号“关于印发《非处方药注册审批补充规定》的通知”文件，申请作为非处方药的进口注册申请，其技术要求与国内的非处方药注册申请一致。 即，符合上述《药品注册管理办法》（试行）第一百条中（一）和（二）规定的进口化学药品，凡可进行生物等效性试验的口服固体制剂，应当进行该项试验，其它剂型一般不需进行临床试验；符合《药品注册管理办法》（试行）第一百条中（三）规定的药品，应当说明其处方依据，必要时需进行临床试验。
2． 单独申请进口已有国家标准的原料药
根据国家食品药品监督管理局下发的“关于单独进口已有国家药品标准的原料药临床研究问题的请示” 文件，对于单独进口已有国家药品标准的原料药若药学审查符合要求，可不再要求进行临床研究，直接审批办理《进口药品注册证》。
3．抗HIV药
根据药监办[2002]17号“关于解决艾滋病抗病毒治疗问题的意见”文件，对国外已批准上市的抗HIV药物（原研发厂药品）的进口注册免除临床试验。
4． 自2002年9月15日起施行的《中华人民共和国药品管理法实施条例》第五章第三十七条规定“医疗机构因临床急需进口少量药品的，应当持《医疗机构执业许可证》向国务院药品监督管理部门提出申请；经批准后，方可进口。进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。”
5．申报资料项目28符合要求的已有国家标准注射剂等其他非口服固体制剂申请进口，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
七、其它的考虑
1．补充申请
《药品注册管理办法》（试行）第四章第二十五条规定：“在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大改变的，需要进行临床研究。”
如，某进口化学药品在获准进口后提交补充申请，要求变更处方。新处方中含有某种专利辅料，该辅料未曾在国内已上市的药品中使用过。新处方同时改变了原处方的PH值和粘滞度，可能改变药品的人体内PK，并由此带来新的安全性和/或有效性担忧。故，该药品应进行变更辅料后的新处方的临床研究，并提供研究资料。
2．用于罕见病者
国外的药品管理体系中有一部分药品属于罕见病药物或称“孤儿药”。据《最新国外药品注册法规汇编》所载，美国FDA、EMEA、TGA和韩国卫生福利部对罕见病药物/“孤儿药”均有各自的管理策略。如：美国FDA认定的“孤儿药” 指用于治疗罕见疾病（在美国发病人数少于200,000），如果是疫苗、诊断用药、预防用药，每年在美国用药人数在200,000以下；药物包括疫苗、诊断用药、预防用药在美国每年用于200,000或略多的病人，研究和开发药物的投入不能从销售中回报，并经美国的药品管理机构确认的药物。
我国2002年颁布实施的《药品注册管理办法》（试行）及以往的法规中均无“孤儿药” 的概念。在《药品注册管理办法》（试行）第四章第二十七条中规定“罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准”。在国外作为“孤儿药” 上市和管理的药品申请进口时，应结合该药品的国内外研发和上市背景，充分评价所申请适应症的国内外发病与诊治情况，紧密结合中国国情，具体问题具体分析。对于作为用于罕见病、特殊病种等的药品，在获得国家食品药品监督管理局批准减免临床研究在国内上市后，必要时应考虑进行后续的临床研究和/或安全性、有效性的监测。
八、结语
申办人是进口化学药品临床研究的责任主体，在实施进口化学药品临床研究的策略方面应秉承科学的原则研究并回答药品在中国注册是否能够保证上市后广泛人群应用的安全和有效。进口化学药品的临床研究虽有一定的规律可循，但每个药品都有其特殊性，既要遵循规律又不可一概而论。
进口化学药品申请进口时，建议申请人尽可能详细地进行调查研究，较为全面地了解申请进口化学药品的国外研发、注册状况以及其国外的上市应用情况，紧密追踪国外研发和批准的最新信息，明确研究目的。同时，应及时将境外使用中出现的最新信息及时上报国家食品药品监督管理局、告知临床研究者，以更好地指导国内临床研究。
进口化学药品在进行临床研究时应注重阶段性，注重通过以注册为目的的国内规范临床研究获取指导国内临床用药的有价值信息（如人体药代数据，用法用量和/或安全性方面的种族差异），注重进口化学药品国内、外上市后的临床研究和安全、有效性监测，并及时将这些最新信息更新于中文说明书中。药品的监管是动态的、连续性的和长期的，进口药品也是如此。
进口化学药品申报的类别和背景千差万别，在此仅以“已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售”的进口化学药品为例讨论了一点对进口药品临床研究的认识和体会，难免挂一漏万，有不足之处请大家指正。
类别:审评三部
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