慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床试验设计和评价考虑要点

1.概述
丙型肝炎病毒（HCV）属于黄病毒科肝炎病毒属，基因组为单股正链RNA，从遗传学可分为6个基因型。目前我国HCV感染者约有1000万例，HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，1b型约为56.8%， 2a型约为24.1%，3型约为9.1%，基因4型和5型未见报道，6型约为6.3%，全国各地基因型构成有所差异。感染HCV后可逐渐进展为肝硬化，一旦发展成肝硬化，肝细胞癌的年发生率为2%～4%。肝硬化和肝细胞癌是慢性丙型肝炎的主要死因。
在直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent, DAA）上市之前，慢性丙型肝炎的标准治疗为聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林联合治疗。但存在有效率低、不良反应多，部分患者难以耐受等问题。DAA的上市开启了丙型肝炎治疗的新时代。目前，只需使用全口服DAA（不含干扰素）即可在HCV感染患者人群中实现90%以上持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR）。DAA具有疗效高、疗程短、不良反应少、耐受性依从性好等特点，使慢性丙型肝炎病毒学治愈成为可能，已经被各国慢性丙型肝炎治疗指南推荐为标准治疗。
为满足临床急需，我国对DAA的临床研究和上市申请给予了积极鼓励的政策，使一大批原研DAA快速在我国进口上市，有效解决了此类药物的可及性问题。对于DAA类药物的临床研究，国际上随着临床治疗标准和供给的变化，新药临床研究的思路和要求也在发生变化。2017年11月美国FDA发布新的慢性丙型肝炎直接抗病毒药物临床开发指南，对新药临床研究提出了要求。目前，我国仍有一批DAA新药处于临床研究阶段，我们面临的一个重要问题是，如何在与国际先进水平接轨的原则下，结合当前国内临床治疗实际，做好国内慢性丙型肝炎DAA新药临床研发。为此，药审中心在组织相关领域专家进行认真研讨的基础上，拟定了慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物临床试验设计和评价考虑要点，供相关新药申办方和临床研究者参考。
2.早期临床研究
2.1 首次人体试验和人体药代动力学研究
HCV DAA的早期临床评价应遵循药物研发的一般规律，提供足够数据确定药物的安全性、抗病毒有效性，为后期临床试验设计提供依据。整体而言，Ⅰ期临床试验主要评估DAA的安全性、药代动力学和初步抗病毒活性。建议在健康志愿者中开展单次和/或多次剂量递增试验，以评估首次用于人体的安全性和药代动力学。还可以在HCV感染患者中开展单次给药和短期多次给药药代动力学和药效学研究。
2.2 概念验证试验
建议在初治患者且无肝硬化或肝硬化程度极低、无严重并发症的HCV感染患者中开展概念验证试验，设计应为随机、重复给药、剂量范围探索、单药治疗试验，应采集密集PK、安全性和HCV RNA数据。所选择的剂量需考虑HCV基因型、药物的蛋白结合率校正细胞培养EC50值、动物毒理学研究、健康志愿者中开展的耐受性试验结果。DAA类药物的既往数据提示单药治疗期间可迅速筛选出耐药病毒，而且长期耐药筛选可降低其他治疗的有效性，从而限制受试者今后的治疗选择。因此应根据药物的作用机制、药代动力学、预期的耐药屏障、研究人群和同类及其他类药物的相关信息，确定单药治疗持续时间。在初治患者中证明安全性和抗病毒活性后，可酌情在经治患者中开展相关的试验。
2.3 药物药物相互作用研究
DAA需要联合用药才能有效治疗慢性丙型肝炎。应遵循相关指南，尽早开展相关研究，为临床研究和临床实践中采用联合用药治疗方案提供支持。
在进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验前，应该完成拟定联合给药方案中各药物间相互作用研究。建议开展与影响CYP3A4和转运体活性的药物进行药物相互作用研究。根据研究药物的目标适应症人群，适时开展与其他可能合并用药的药物相互作用研究。
3.探索性试验
Ⅱ期临床试验阶段探索的内容广泛。应以不同剂量和治疗持续时间对多种不同DAA联合用药（均为试验用药物或已批准药物+试验用药物）进行比较研究，探索最佳联合用药方案。如果研究药物参考同类已上市药物设计给药方案，应提供完整的依据（包括临床前研究和Ⅰ期临床研究）。
由于受作用机制、受试者人群、HCV 基因型、可用治疗选择等因素影响，口服DAA联合用药方案的Ⅱ期临床试验设计存在较大差异。申办方可进行灵活的试验设计，也可以采用建模的方法，但应在方案中说明并提供相应的依据，并提前与监管机构进行沟通交流。
Ⅱ期临床试验应纳入慢性HCV感染患者的代表性人群，这些人群包括，但不限于初治、既往聚乙二醇化干扰素α/利巴韦林治疗失败患者、既往DAA治疗失败患者和代偿性肝硬化患者。Ⅱ期临床试验纳入这些人群将有助于Ⅲ期临床试验样本量计算和预期SVR率估计。同时探索性临床试验应获得持续病毒学应答率（如SVR4和SVR12），为Ⅲ期临床试验选择适当的药物治疗方案和患者人群提供依据。
由于临床试验和临床实践中使用的HCV DAA越来越多，未来DAA经治患者数量也会增加。鼓励申办者研究和评价新的治疗方案，以解决经治患者未被满足的临床需求。完成某DAA联合用药治疗方案的完整疗程但未实现SVR的患者可能尤其难以治疗。造成既往DAA联合用药治疗失败的宿主和病毒因素很多，例如肝硬化、免疫系统对HCV清除不佳、高基线HCV RNA水平、药物暴露量不足、依从性不佳、耐受性不佳或药物耐药性等。
4.确证性临床试验
确证性临床试验的目的是在探索性试验的基础上，在目标人群中进一步确证临床获益的情况，为上市提供充分数据。经DAA方案治疗失败的患者构成了新的具有临床需求的患者群体，由于该类受试人群的有效性数据有限，目前尚不能对上述目标人群的临床试验设计给出具体指导性意见。以下内容主要针对初治或者未经DAA方案治疗的患者。
4.1 试验设计
对于初治患者或未经DAA治疗的患者，推荐首选随机、盲法、阳性对照的非劣效或优效试验设计。鉴于目前已批准的DAA在大部分基因型可获得90%以上的SVR，因此推荐非劣效设计。但对于部分基因型，例如基因3型，目前DAA治疗的有效性还有进一步提升的空间，也可采用优效设计。
另一种试验设计为延迟启动的安慰剂对照试验设计，此类试验应排除需要立即治疗的患者。在这种设计中，患者随机分至DAA治疗组或安慰剂组，在预期的治疗持续时间内接受治疗。第一阶段治疗结束时，随机分至安慰剂组的患者转而接受DAA治疗。延迟治疗设计的目的在于获得比较性安全性数据，主要有效性终点还是与HCV推荐治疗方案的历史参考值进行比较。应注意入排标准，如受试者选择、患者基因型、基线病毒情况等与既往历史对照的一致性。
目前已进行中的采用单组目标值法设计的临床试验仍可接受，需注意入排标准与既往历史对照研究的一致性，而且需要特别关注安全性数据的收集。
4.2 对照的选择
如果采用阳性对照的非劣效设计，阳性对照首选已批准上市的同作用机制的DAA或组合；在没有相同作用机制药物批准上市（或不可获得）的情况下，可选择不同作用机制的DAA或组合作为阳性对照，但应为当前临床标准治疗方案。
4.3 非劣效界值与目标值
对于非劣效设计，某一非劣效界值并不适用于所有的研究，需在临床试验启动前对非劣效界值的选取进行分析探讨，可与监管机构进行讨论。通常根据既往阳性对照药物与安慰剂比较的绝对疗效来确定非劣效界值M1，再结合临床意义确定非劣效界值M2，具体可参照相关技术指导原则。
对于与历史对照进行比较的试验设计，其目标值应采用双侧95%置信区间来评判，因为纳入的受试人群、基因分型、基线病毒情况等因素不同，其目标值也不是固定的，应根据研究的具体情况进行分析，可与监管机构进行讨论。
4.4 终点指标
对前期大量临床研究的汇总分析显示，SVR12可预测SVR24，因此推荐将SVR12作为临床研究的主要终点指标，但应在临床试验中继续对SVR12和SVR24结果间的一致性进行评估，特别是研究新DAA类药物和药物联合治疗方案时。
4.5 样本量
确证性临床试验的样本量应符合统计学要求，同时也应能获得充分的安全性数据。如研究的受试者包括少见的基因型，也应收集一定的有效性信息，以支持其疗效。
4.6 特殊人群

鼓励早期进行特殊人群的研究，特别是进行老年人、肝硬化受试者的药代动力学研究，以便这类特殊人群能被纳入II/III期临床试验，获得更多的有效性和安全性信息。建议在确证性试验中进行群体药代动力学研究，探索发现影响药物体内暴露水平的各种因素，并结合相应安全有效性信息进行综合分析评价，为上市后复杂人群的治疗提供帮助。

刘丽华赵建中林琳王涛王骏

化药临床二部

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