对藏药审评和开发的认识与理解
__审评一部 笪红远
一、简述
藏医药学是我国传统医学宝库的重要组成部分，属于国内第二大民族医药学体系，藏医药的悠久历史可以追朔至二千余年前，其形成完整的理论体系之过程，凝聚着藏族人民长期与疾病做斗争的宝贵经验，其独特的医药学理论体系和浓厚的民族特色，以其传统的治疗方法一直发挥着自身的优势。
藏医药走出了雪域高原，为更多的人所认识是近些年的事。藏药材生长在高海拔、高寒缺氧、日夜温差大、强阳光、强紫外线的特殊生态环境，造就了其活性高、药力强、污染少的特点，尤其是对心脑血管、风湿、类风湿等疾病独特的疗效，使一些藏成药在市场上受到了欢迎。在国外，藏药有效成分的研究正在成为新药研发的一个线索，寻求用于治疗肿瘤、肝炎、爱滋病及免疫系统疾病的新途径。
目前国内的藏药生产企业主要分布在藏区五省（西藏、青海、云南、四川和甘肃），虽然地方上将藏药产业化定位在区域经济重点发展的支柱产业，但面临的困难有些是难以在短时期得以克服。如产业化的发展必然要以新的藏药产品作为基础，而藏药新产品的开发、老产品的提高遇到的困难是很大的，产业化的发展不能仅仅依靠在政府的优惠和扶持政策上
，需要系统性的提高和促进，如资源问题、基础研究、制剂生产工艺、处方功效主治等问题。
2001年中央第四次西藏工作座谈会上确定对西藏实行优惠政策的科技发展和教育政策内容中，对藏药新药开发、藏药剂型改造和开发创新工作有了明确的指示。
国家药品监督管理局曾赴藏考察，并对改进藏药的审评方法制定了一系列优惠政策。2002年国家药品监督管理局为加快西藏自治区藏药开发的步伐，使藏药中疗效确切、安全可靠的品种尽快进入市场制定了特殊优惠政策：“对已有部颁标准的藏药品种，可以根据西藏的实际需要，由西藏自治区药品监督管理局严格把关，向国家药品监督管理局一次性提出申请，经国家药品监督管理局批准后，按仿制药品审批，但暂不要求西藏仿制企业通过GMP认证。”，药品审评中心遵照国家局的指示，成立了专门的领导小组和工作小组，对西藏自治区藏药九家生产企业一次集中申报的76类123个仿制藏药组织了技术审评的专项工作。这次审评虽然针对仿制藏药，但发现的一些问题和现象对于藏药新药、仿制藏药的开发却是有普遍性的意义。
二、仿制藏药的审评
仿制藏药的审评中归纳出了一系列的问题，这些问题集中的现象有两种。现象一、《部颁标准》藏药第一册存在的问题：这次申报的仿制藏药品种，是依据《部颁标准》藏药第一册，而《部颁标准》藏药第一册在当时由于在特定的历史条件中，在收集、翻译、规范等方面都存在一些当时没有发现或不易解决的问题。比如：①.《部颁标准》藏药第一册（下称原标准），处方中个别药材有同名不同种，或同名不同属的情况，药材名称书写不规范，用药部位不清楚，未注明是否经过炮制。甚至，个别药材因翻译藏语有误，引起混乱。②.原标准【性状】项下，个别品种对其剂型的颜色、气味等描述不规范；【鉴别】项下，一些对照药材无法定依据，阴性对照试验，薄层鉴别展开剂条件未做进一步的研究。③.原标准中毒性药材及重金属、砷盐的检测没有制定限度检查，某些毒性药材涉及到基源混乱的问题，如何控制限度，制定安全性范围，是今后面临的突出问题。④.原标准中有些品种【功能主治】描述过于笼统、宽泛，缺乏科学性。标准中功能主治，既要保持传统的藏药特色，又要保证在功能主治方面便于患者理解，如何表述清晰需进一步探讨和修正；某些术语采用音译的方法，不便于广泛的患者理解。⑤.原标准【用法用量】与临床实际用量有些不符，散剂规格过大，水丸按克服用均不便于患者使用。散剂规格没有单剂量包装规格；水丸规格与服用剂量不相关比较普遍，如：二十五味肺病丸【用法用量】“一次2－3丸，一日2次，早、晚服。”【规格】“每10丸重5g""，两者之间无相辅相承的关系，不能确保临床用药准确性。现象二、生产企业在申报的仿制藏药品种中，绝大部分品种的质量标准有所提高，增加理化鉴别、薄层鉴别，具一定的专属性，但其支持的依据显得薄弱；部分品种建立了含量测定，但只控制了成品而未控制药材的含量。企业要从源头控制产品质量则要对相应的药材建立含测方法；处方中许多药材无标准来源，为了下一步的藏药新药开发，有效地使用药材，应重视标准建立工作；对一些药材的基源，种属，用药部位等应做基础研究和完善工作；仿制的剂型比较单一，多为丸剂或散剂，缺少对新剂型的研究工作。这两种现象反映出国家药品标准的整顿、管理和提高的迫切性；藏药研发中忽视工艺研究、质量标准的关键和亟待提高的制剂研究。
这次仿制藏药集中进行审评的专项工作，充分注意掌握法规原则性和技术要求的灵活性两者之间有机结合，对实际审评工作实事求是，从国家的利益出发，探索适应时代发展的藏药审评模式及思路。审评工作是药品研发到产品上市的桥梁，整个过程最关键的是研发工作，通过这次集中审评归纳出以下几种问题：
（一）企业只片面要求质量标准的提高，只控制成品的含量测定，忽视了涉及原药材的基源、种属、药用部位、品种的分类情况等基础研究的工作，在下一步的藏药开发过程中需加强基础方面的研究；
（二）药品有两重性，即治疗作用和不良反应，如果对某些含毒性药材或重金属药物的药品作过分夸大疗效的宣传，可能对患者起误导作用；
（三）质量标准中薄层鉴别使用的某些对照药材无法定依据，会给产品的检验带来诸多困难，容易使法定检验部门与流通、使用单位产生纠纷；
（四）功能主治同某些术语采用音译的方法，应作说明；病名或是症状的叙述表达不统一，不便于患者的使用；
（五）政府管理上对同一标准的不同剂型中用法用量应统一，确保临床用药的准确性；毒性药材用量普遍过大的问题，应组织调查和调整；考虑对某些含毒性药材或重金属药物的药品列入处方药物进行管理。
三、藏药研发的现状和方向：
目前，全国的藏药生产企业已经100多家，并且有不断增加的趋势。改革开放以来，国家先后投资数亿元在西藏、青海地区建立了一些现代化的藏药厂，同时民营的以及原有的藏药生产企业并存。藏药全部产值现在不到10亿元人民币，其中个别企业产值已达2亿元，就是说大多数的藏药企业的产值很低。藏药必须继续开发，不发展就没有前途。藏药已由民间发展成为商品走向市场，藏药的先进化已经是迫在眉睫的问题。而大多数的藏药生产企业生产规模小是由于生产工艺和设备落后、管理落后；应用市场小因为藏药一直在“自采、自制、自用”水平，很大程度上也影响了其发展。《部颁标准》藏药第一册所载藏成药200方，其中散剂96方、丸剂98方、膏剂3方、药油剂1方、酒剂1方、糖浆剂1方。近些年申报的藏药新药几乎都是在传统的剂型徘徊，这显然不符合剂型多样化（如现代剂型片剂、普通胶囊、软胶囊等、冲剂、滴丸、栓剂、气雾剂乃至注射剂。）与市场的需求。剂型新颖程度与进人市场的竞争强度有直接关系，即使该药有显著疗效，但由于剂型选择不当或不规范、不新颖，亦将失去应有的市场。因此，在研究剂型改革时既要采用国内现代药业生产规范化、科学化、质量标准化，也要考虑和国际药业生产规范化、质量标准化接轨，力争一步到位。只有这样才能更加显示出藏药强大的生命力和市场竞争力。
近三十年来，从藏药功效为基础的开发方面已有了不小的成绩，如山莨菪中的莨菪碱、樟柳碱、红景天、祖师麻、沙棘、塞隆骨、独一味等。从山莨菪植物中提取出莨菪碱、樟柳碱广泛用于微循环障碍性疾病，如治疗中毒性休克，心力衰竭、高血压、脑病、美尼尔氏综合症、脑脓肿、肺脓肿、白喉、癫狂症等；红景天用于抗缺氧、抗疲劳、抗衰老；祖师
麻用于治疗风湿性关节炎；塞隆骨用于治疗风湿骨痛等等，尽管如此，藏药新药的开发仍处于起步阶段。藏药用于治疗很多疾病的物质基础是肯定的、确切的，沿袭从传统药中开发新药的思路（1）从经典方剂中筛选，即对疗效显著的经典方药进行药理、临床研究，明确其功效范围；（2）转变“金属和矿物类药使用较多”、“ 一些大处方、一方治多病（过去
游牧生活求医不便的状况已经不再）”的特点；（3）在继承的基础上重视发扬，从有效的处方或药材中筛选新药和新的活性成分，或从已知有效药材的活性成分的同属植物中筛选新药，将现代科学新技术、新方法结合进研究之中。加强对道地药材的研究和开发，加强基础研究工作，增加用现代医学理论对藏药功效地解释和支持，提高藏成药科技含量、产品的有
效性和安全性，在尊重历史、尊重传统的基点上体现藏药文化的精髓。
藏药资源是藏药产品的重要基础，部分藏药资源的短缺已成为制约大规模生产部分优秀藏药产品及新藏药研制的主要限制因素之一。新藏药精简处方组分是非常必要的，要运用现代研究手段对生药性能和组成进行分析，精选出药效好、组分少、高效优质的药材组成新药，粗提制剂的简单开发不是发展的方向，只有通过加深对有效成分的深入研究，找到丰
富的替代资源，才能合理开发和保护藏药的资源。生态保护和可持续发展是藏药新药开发中也应注意的问题，我们不能为开发一个品种而毁掉一个物种，藏药材的生物资源是有限的，许多低水平的手工生产、剂型陈旧、规模零散的企业的增加，必然会造成原材料的紧张，破坏和耗竭藏药资源。根据报道，由于藏药厂的日益增多带来了药材资源的短缺，目前一些大宗、常用藏药材已处于濒危状态，如红景天、藏茵陈几乎绝采，翼首草、鬼臼、独一味已濒临灭绝。在西藏以红景天为主要原料生产药品和保健品的企业有几十家，每年消耗的红景接近千吨，如此速度下去，几年后西藏的野生红景天资源就会枯竭，“竭泽而渔”的局面就会出现。资源稀缺，药材价格会大幅上涨，有些企业不足量投料，造成药品质量下降；由于资源短缺，一些优质的藏药品种无法保证正常的生产。国家和政府虽然有针对藏药材的计划和措施，但作为企业研发藏药新药时，保护性的开发应该是考虑的因素之一。
四、管理与发展的相互促进
随着《药品管理法》和新的《药品注册管理办法》的实施，管理力度的提高，藏药新药的研制开发水平必将要适应形势发展的要求，同时期待新藏药在科学合理、安全、有效、质量可控原则下取得长足的进步和更快的发展，把传统优势与现代科技、生产工艺进一步结合起来，提高藏药研制、开发、生产的综合实力和整体水平，加快传统藏药的剂型改良；同
时也能注重藏药材资源的合理保护和科学利用，促进藏医药生产与国际国内接轨，发展壮大藏药产业，创出优势品牌，进军国内市场，拓展国际市场，使藏药发展尽快与国际接轨，使藏医藏药更加充满生机和活力，造福更多的患者，从而推动藏药向国际化、产业化、现代化方向迈进。
藏医药有着２０００多年的历史，它不仅有着科学、系统的理论体系，而且其药物学也相当发达，藏药在其几千年的发展过程中，为藏族人民的繁衍生息、保障生命健康作出了巨大贡献，许多现代医学无法治愈的疑难病症，藏药对其有着显著的疗效。尤其是在市场经济的孕育下，藏药已揭开神秘的面纱，应向世人展示出其独特魅力。
类别:审评一部
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