抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（二）

抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（二）
              关于治疗的适应症和目标人群的选择
审评五部十室  杨焕

    摘要：由乙型肝炎病毒（HBV）感染造成的疾病负担是全球、尤其是我国面临的一大难题。针对HBV治疗药物的研发领域正处于发展阶段的特点，本系列文章参考了今年最新的美国肝病协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）、亚太地区肝病协会（APASL）有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南，针对我国抗乙型肝炎病毒治疗药物临床试验设计中关注的问题和临床研究如何评价提出讨论和交流。
    根据乙型肝炎病毒（HBV）的流行病学资料，HBV感染在不同的地理区域差异很大，其范围从西欧低流行区的0.1-2%，到东南亚和撒哈拉以及南非洲地区这些高流行区的≥8%，全球3.5亿慢性HBV感染者中，我国就占三分之一，属于HBV感染的高流行区。
    一、我国HBV流行病学特点
    我国慢性乙型肝炎的流行有以下特点：1）高流行: HBsAg阳性率为9.7%，以婴幼儿感染常见，易发展成慢性；2）病毒流行株主要为C基因型(约60%)，其次为B基因型(约30%)；3）宿主机体多处于免疫耐受状态，对已上市抗病毒药物反应低或无应答。
    随着分子生物学研究的深入，提示HBV的基因型、亚型和重组可能会影响病毒的生物学特性和感染者的结局。如上所述，HBV的基因型在我国的地理分布以C型和B型为主，C基因型感染者与B基因型相比，临床出现HbeAg携带的时间较长，肝脏损伤也较重，具体表现在HBeAg阳性较多、免疫清除期较长、组织学活动度较高、血清HBV DNA水平较高、前C区变异较多、对抗病毒治疗的反应较差、预后（更易发生肝硬化与肝癌）较差等特点，上述特点造就了我国慢性乙型肝炎疾病的难治性。
    但无论何种基因型的HBV感染，其HBV感染和复制过程均包括粘附、穿入、脱壳、复制（cccDNA）和合成、装配、释出，特别是HBV cccDNA（共价闭合环状DNA）有其特有的生物学特性，即本身可作为HBV复制的原始模板；其半衰期约30－50天；目前尚无药物及治疗方法可以清除，是慢性HBV感染者持续复制及抗病毒治疗后复发的根本原因,故针对HBV感染和复制的不同靶位进行新药开发和探索合理的治疗方法具有十分重要的意义。
    二、抗HBV治疗药物的现状
    第一个抗HBV治疗药物－干扰素（－IFN）应用于抗HBV治疗的临床已有25年，第一个核苷（酸）类似物拉米夫定（Lamivudine）临床应用近8年，也于6年前在我国上市。近年核苷（酸）类似物阿德福韦（Adefovir dipivoxil）、恩替卡韦(Emtecavir)和长效干扰素（如聚乙二醇干扰素α－2a，PEG-IFN）相继
    上市，其它创新药品种还有Emtricitabine (FTC，依曲西他平)、Telbivudine (LdT)、Valtorcitabine (val-LdC)、Clevudine (L-FMAU)、Elvucitabine以及HBV治疗性疫苗等在全球正处于临床研究阶段，可看出HBV治疗药物已成为当今全球、特别是国内抗病毒药物研发的热点之一。
    在过去的10年期间，由于新的抗-HBV药物的陆续开发，及我们对病毒复制和发病机制认识的深入，已使HBV感染获得成功治疗的前景大大改观。目前AASLD、EASL、APASL和我国的慢性乙型肝炎防治指南对于HBV治疗也均推荐两大类抗病毒药物：－干扰素和核苷（酸）类似物。国内进入临床研究的也有长效干扰素、核苷（酸）类似物和治疗性疫苗等。但当前国内外抗HBV治疗药物对慢性乙型肝炎治疗的长期疗效有限，如已上市核苷类似物的抗病毒作用仅局限于抑制HBV DNA的复制，对肝细胞核内的复制模板cccDNA无清除作用，故停药后易出现复发和耐药；α-干扰素虽较少出现复发和耐药，但不良反应较多，并有应用人群的局限性。以上一方面反映出已上市的抗病毒药物的临床结果表明抗HBV治疗不很满意，也反映出HBV感染本身的复杂和慢性乙型肝炎治疗的长期性、艰巨性，故提示对于不同类型的抗HBV治疗药物应有不同的试验要求。
    三、抗HBV治疗适应证和目标人群
    进行抗HBV新药研发的临床研究设计时，要注意在患者入选标准中必须详细说明和设定，即要反映出根据试验目的所对应的适应证而定的目标人群，并应当在临床试验实施中尽最大努力保证受试人群尽可能地接近目标人群。入选标准和排除标准也应当能够保证病例入选限于那些需要抗HBV药物治疗的患者。目前推荐最终的治疗适应证要取决于组织学活动度评分（HAI评分）。
    2005年8月的《欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南》认为临床试验要入选的患者，应涵盖以下人群：
    1. 有病变明显活动表现的HBeAg阳性慢性乙肝受试者，即肝组织活检有中度至重度慢性肝炎，病毒复制活跃（血清HBV DNA>105拷贝/ml），以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（>正常值上限2倍，至少观察6个月后）。
    2. 有病变明显活动表现的HBeAg阴性慢性乙肝受试者，即肝组织活检有中度至重度慢性肝炎，病毒复制活跃。对于这组人群来说，目前认为设置一个较低的血清HBV DNA水平作为表明必需治疗的门槛（HBV DNA>104拷贝/ml）比较合理。HBeAg阴性的慢性乙肝病程不一，有不同形式的ALT升高，要么是连续升高、波动，要么是间断性升高和复发，因此不能给出ALT升高的明确程度。
    3. 有肝脏显著性病变、HBV复制水平较低（104～05拷贝/ml），并且ALT升高程度较低（    4. 有代偿性肝硬化和HBV DNA持续阳性的受试者。
   
    对于抗HBV新药研发中的确证性试验所包括的目标人群患者，应当在疾病分期和类型（HBeAg阳性和HBeAg阴性）、持续时间、肝组织的活动度以及并发症方面给予充分的确定和描述。基线数据还应当包括病毒学、血清学、生化学和组织学参数。做基线评价时，应当考虑到HBV感染过程的波动性，应当包括6个月期间连续测定ALT、HBV DNA和HBeAg/抗HBe所得到的数据，研究人群的选择要反映出根据研究目的所对应的适应证而入选的人群，即推荐抗HBV药物治疗选择下列目标人群进行研究：
    （1）有中度至重度肝脏病变的免疫功能正常的患者（ HBeAg阳性或 HBeAg阴性）；
    （2）免疫抑制的患者；
    （3）失代偿性乙肝患者；
    （4）肝脏移植（OLT）的患者；
    （5）合并HIV、HCV、HDV感染的患者；
    （6） HBV耐药的患者。
   
    2005年11月我国的《慢性乙型肝炎防治指南》（草案）中建议抗HBV药物治疗一般适应证包括：
    (1) HBV DNA  105  拷贝/m l，HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml；
    (2) ALT 2倍正常值上限（如用干扰素治疗，ALT应10倍正常值上限，血总胆红素水平 (TBIL) 应<2倍正常值上限）；
    (3) 如ALT <2倍正常值上限，但肝组织病理学Knodell HAI 4，或中度 (G2~3) 及以上炎症坏死和／或中度 (S2)及以上纤维化病变。
    对达不到上述治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。
    还应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种病人可参考AST水平。
    有关详细的抗HBV治疗的具体推荐意见，涉及慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者、代偿和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者、肝移植患者、对IFN α治疗无应答患者和应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后患者的治疗和停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗等，这里不再一一赘述。由上可见，国内外对抗HBV药物治疗的适应证和目标人群基本一致。
    这里需要提醒的是，对于每一个适应证，涉及到患者的年龄范围、疾病和合并症的严重程度、合并感染以及患者处理的有关方面都应当考虑全面，能够涵盖临床研究计划中使用的目标人群。对耐药的慢性乙肝患者，必须描述其先前抗病毒治疗情况、病毒变异情况（基因型分析和表型分析）以及HBV DNA水平。建议在任何时候都要记录疾病的严重程度，记录时要借助于完善的组织学评分系统，这个系统要包括坏死性炎症活动度的分类和纤维化的分期/程度。如果没有组织学评价，就要必须充分说明理由。应当按照有或无肝硬化进行亚组分析。对失代偿性肝病患者，应当根据已制定的临床评分系统（Child-Pugh Turcotte评分）进行分类。有关多重合并感染患者的临床研究，需要特殊的考虑和研究设计。
    临床研究设计时要注意，所选择的研究人群应当包括来自不同地理区域的例数足够的患者，还要包括有足够例数的男性患者和女性患者，以便能够进行有意义的亚组分析。从一开始，研究方案和数据分析最好就应当根据与所研究的适应证相对应的、最有可能影响转归的一个或多个因素（如HBV DNA水平、ALT水平和HAI评分）对患者进行分层。目前认为，发生肝病并发症的危险因素包括老龄、男性、HBeAg阳性、病毒基因组前C区变异和C基因启动子区变异以及与其他肝炎病毒或HIV合并的感染。另外，必要时需确定HBV基因型（A-H），即要考虑我国患者基因型和病毒变异这样的病毒学因素在疾病进展方面和在治疗应答方面的作用，因为近年的临床研究数据提示基因型可能与临床转归有关，可影响抗病毒治疗的疗效。
    当在成人的临床研究中已确定了安全性并可获得其疗效数据时，就需要开展在儿科人群中的临床试验。同样，在入选肝功能失代偿这类患者人群之前，必须能够预测抗乙肝药物有足够的安全性，才要研究在特殊人群中的安全性和疗效，这些人群还包括免疫抑制患者、肝移植患者以及与其他肝炎病毒或HIV合并感染患者等。至于药物的其他药代动力学研究，应当根据需要，在肾功能和肝功能受损患者中进行。建议事先收集在肾功能不全患者中的安全性数据，或收集在非病毒原因导致肝功能受损患者中的安全性数据，直到在这些患者人群中有了充分的安全性数据和疗效数据时，才能在说明书中写进有关内容。
    以上为个人目前的点滴认识，欢迎大家参与讨论和交流。
   
    附：参考文献（略）