对定量吸入气雾剂抛射剂变更的思考

审评三部魏农农胡晓敏李娅杰

目前，在定量吸入气雾剂的补充申请中，变更抛射剂的申请较为多见，但申请人认为抛射剂的变更简单，没有意识到抛射剂的变更可能对产品的临床疗效产生影响。针对此种情况，笔者结合审评实际，并结合文献资料，从抛射剂的理化性质的变化，由此引发的处方工艺的变化，说明抛射剂变更后可能在产品质量上的差异以及抛射剂的变更对产品疗效可能产生的影响。
1、抛射剂的种类
氯氟烷烃（CFC，即氟里昂），是使用历史长，安全性高，价格低廉的气雾剂的抛射剂，在上世纪八十年代以前，是气雾剂中最重要的抛射剂。常用的规格有CFC11/12/114。这几种不同规格的抛射剂在理化性质上较为相近，在治疗哮喘的气雾剂中均有较广泛的使用。
氢氟烷烃（(hydrofluoroalkane ，HFA），目前使用的有两种，即HFA 134a（四氟乙烷）和HFA 227（七氟丙烷）。从环保角度，HFA将替代CFC成为气雾剂的主要抛射剂。
2、CFC的历史以及HFA的崛起
自20世纪50年代首次报道使用压力定量吸入气雾剂（pressured meter dose inhaler, pMDI）治疗哮喘以来，MDI在治疗呼吸道疾病方面已获得广泛应用。目前，全世界有5000～6000万人依赖于MDI，每年开出的MDI处方超过5亿张，并且仍有增长的趋势。在治疗哮喘的MDI药物中广泛应用的抛射剂为CFC，长期的临床使用表明以CFC为抛射剂的吸入制剂价格低廉，疗效确切，安全性高。1998年，全球约使用了8254吨CFC作为pMDI 抛射剂，主要是CFC11/12/114。
由于CFC所含的氯离子，具有臭氧层破坏性，1987年9月，40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，对5种CFC(11，12，113，114，115)提出禁用时间表：发达国家将于2000年全部禁用，发展中国家可推迟10年。1990年6月，包括中国在内的90个国家在伦敦通过了《蒙特利尔议定书(修正案)》，扩大了禁用的品种，并提前了禁用时间。我国于1993年1月，编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，虽然药用气雾剂因与人民的生命健康密切相关，得到了暂时的豁免，但2006年SFDA仍发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有CFC的pMDI。因此，完成国产pMDI中抛射剂的替代研究工作已迫在眉睫，但迄今仍处于一种空白或起步阶段，相应的替代产品和制剂均未见研制或上市。于此同时，在pMDI的抛射剂替代上，国外则进行了大量的研究工作，其中最有应用前景的是两种氢氟烷烃(,HFA)，即HFA 134a和HFA 227。1995年欧盟批准了HFA 134a和HFA 227替代CFC用于药用气雾剂。1996年，FDA也批准了HFA 134a在吸入制剂中的应用。2005年，全球大约有6亿罐MDIs使用了8500吨抛射剂，其中4000吨的CFC被HFA134a或HFA227取代。如今，加拿大和日本已经停止了所有CFC-MDI的生产和使用；2006年后，欧洲已有90％的CFC被淘汰，美国50％的CFC被淘汰。到2008年，FDA将要求用量最大的沙丁胺醇CFC-MDI全面退出市场，其它的哮喘用药将紧随其后。而一些发展国家如印度在2000年就有HFA-MDI投产上市。从目前的形势分析，HFA替代CFC将不可避免，CFC经过半个多世纪的广泛使用将逐渐退出气雾剂的舞台。
3、CFC和HFA理化性质的差异
HFA分子中不含氯原子，仅含碳氢氟三种原子，因而不会与大气层中的臭氧发生反应，不会产生臭氧破坏。HFA与CFC二者之间理化性质存在较大差异，见表1。从表1可见,CFC11的沸点为23.7℃,制备混悬型MDI时在室温下即可作分散介质应用,而HFA均须在低温下才能呈液态,使得制备条件要求更高；HFA饱和蒸气压较高，对耐压容器也提出了更高耐压性。HFA与CFC一样，在结构上均为饱和烷烃，在一般条件下化学性质稳定，几乎不与任何物质产生化学反应，也不具可燃性。HFA134a和HFA227在室温和大气压下以任何比例与空气混合不会形成爆炸性混合物。在大气压下，HFA134a的蒸气/空气混合物在温度低于280℃时不具爆炸性。
表1、HFA和CFC理化性质

正是由于理化性质差异，使得HFA在溶解性能、密封材料的相容性方面和CFC有较大的差异，因此进行抛射剂替代时并不是简单的置换，而需要进行广泛的考察，包括新制剂在体内分布、安全和有效性等方面重新进行评估。
4、变更后在处方与工艺上的考虑
1）抛射剂的用量
由于CFC和HFA在溶解性和蒸气压上的明显差异，在变更抛射剂时需要对气雾剂的处方进行必要的研究和筛选，优化抛射剂的用量。
2）气雾剂的状态
对于使用CFC作为抛射剂的溶液型气雾剂，由于变更为HFA，可能会使主药的分散状态发生变化，可能会因为HFA脂溶性的降低，使原本在CFC中溶解较好的药物在HFA中难以溶解或溶解不好，成为混悬型的气雾剂，为保证药物能完全溶解，可能需要在处方中添加适当的助溶剂，如丙二醇等。但按照《药品注册管理办法》以及补充申请相关指导原则的要求，这类变更属于II类变更，不仅需要对处方工艺、质量研究进行详细的研究，而且可能需要临床试验数据支持变更后产品的疗效。对此，需要申请人在变更抛射剂时高度关注。
3）灌装工艺
灌装工艺的差异主要集中在两种抛射剂在蒸气压上的差异，如果变更为HFA，可能在灌装工艺上做出适当的调整。需要对变更后的产品进行完整的实验研究说明工艺的变化是否在质量上产生影响。
4）质量研究和质量标准
由于抛射剂蒸气压和溶解性能的差异，在产品的质量上最直接的表现就是每揿主药含量、雾滴粒度分布以及喷雾模式的差异，而这些差异对于吸入气雾剂的疗效可能产生明显的影响，所以抛射剂变更后需要对产品的质量进行全面的研究，并根据研究结果对质量标准进行适当的修正。
5）HFA替代CFC后疗效变化
由于HFA-MDI体系的蒸气压较CFC-MDI高，加之触发器的改进，HFA-MDI喷射速度即使比CFC-MDI降低1/3，亦可产生更细的雾滴，雾化粒子的MMAD仅为1～3μm，减小了雾滴在口咽部的冲击与被截留量，使其在气道中的沉积范围更广，且更倾向于沉积在肺的周边部位，达到大中小气管；而CFC-MDI粒子主要沉积在中央气道。因而HFA-MDI输送到肺部的有效药物量比CFC-MDI高，有可能减小给药剂量。有研究表明，HFA-BDP成人每天给药量仅为CFC-BDP的50％就可以达到同样的疗效，无症状天数甚至显著高于CFC-BDP。
在进行有效性评价时，还可以通过计算L/T值评价。L为药物在肺部的生物利用度，T为全身的生物利用度。L/T值高说明肺部沉积效果好而不良反应少。Harrison等测定了CFC-BDP和HFA-BDP的L/T值分别为0.21和0.92，说明HFA-BDP在较小的剂量下就能够取得和CFC-BDP相同的效果，并使得不良反应发生率降低。该研究结论与HFA-MDI的粒径分布、喷雾模式所预示的体外试验结果一致。
上述是对气雾剂抛射剂变更后的思考，希望申请人在抛射剂变更时全面考虑可能出现的问题，并用实验数据对可能的变化进行验证，以保证产品的质量和疗效。
上述思考仅代表个人观点，希望与申请人就此进行交流和讨论。

参考文献略

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