治疗双相障碍的药物临床有效性和安全性评价要点

      双相障碍（Bipolar disorder，BP）也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。双相障碍一般呈发作性病程，（轻）躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，也可以混合方式存在，并对患者的日常生活及社会功能等产生不良影响^[1]。因其临床症状复杂，具有高复发率、高自杀率、低诊断率、低治疗率的特点，一直受到精神卫生工作者的高度关注。
      关于双相障碍的治疗，强调全病程治疗原则。目前临床上，用于双相障碍的治疗药物以心境稳定剂为主，根据病情需要，联合用药。公认的心境稳定剂包括：锂盐及抗惊厥药物（丙戊酸钠、卡马西平）。另外，已有大量临床研究证据显示，其他一些抗惊厥药物，如拉莫三嗪、加巴喷丁，以及某些抗精神病药物，如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等，也具有心境稳定剂作用。国家食品药品监督管理局（SFDA）和美国食品药品管理局（FDA）已批准奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑，FDA已批准齐拉西酮用于双相障碍躁狂或混合发作治疗。尽管用于治疗双相障碍的药物有了长足发展，但是双相障碍急性期治疗和预防复发的疗效仍不尽如人意。以锂盐为例，研究提示，约20-40%患者用锂盐治疗疗效不佳。并且这些药物具有不同的不良反应特点，其耐受性和安全性问题也直接影响患者对治疗的依从性，从而又会影响疗效。因此，仍需要研发疗效更肯定，安全性高，耐受性好的药物用于双相障碍的治疗。
      本文是在借鉴国内外相关指导原则基础上，根据双相障碍的疾病特点，概述了评价治疗双相障碍新药的临床有效性和安全性考虑要点，包括评价疗效标准、疗效评估工具和安全性评价等方面的相关内容。以期为药品注册申请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。
1 有效性评价
1.1 评价疗效标准
1.1.1 适应证“治疗躁狂发作”
      单药治疗躁狂发作的有效性可通过短期研究证明，另外，还需要证明药物对躁狂发作的疗效在整个躁狂发作过程中得到维持。
      同单药治疗一样，研究药物联合治疗情况同样很重要。应通过研究验证药物联合治疗对躁狂发作短期治疗及疗效维持同样有效。
      根据研究目的，应明确研究终点，临床相关的预期疗效通过症状的改善程度来定义。
      症状改善应通过量表评分基线和治疗后的变化证明。同时，也要通过有效标准进行评定，比如：改善到某个百分比的患者的比例（根据所纳入患者的类型而定）。目前，有效指标并没有统一标准，并且不能确定多少程度的进步可以定为有临床意义的改善。需要研究单位在研究方案中预先明确有效标准。一般情况下，躁狂发作对治疗的反应要比抑郁症或精神分裂症起效快，疗效更显著。因此，制定的有效标准可能比抑郁症和精神分裂症现行的标准要求更加严格。应参考其他可比性数据或可利用的文献资料，在试验方案中讨论其合理性。在12周研究中，作为疗效终点，与有效者例数相比，达到临床缓解患者的比例更具有临床意义。
      对于急性躁狂发作患者，其治疗起效时间也是一个重要疗效指标，需要进行相关研究。
      应当对临床试验中所发生的躁狂相转为抑郁相的事件进行相关研究。
      针对特定的适应证（例如：“伴有精神病性症状”），需进行另外的研究。
      药物对躁狂发作的有效性证据可以推测出其对治疗轻躁狂发作的疗效，但是，反过来推测的结论则不成立。
1.1.2 适应证“双相障碍抑郁发作”
      在双相障碍中可出现重性抑郁发作，有时甚至是一个更重要的问题（例如出现在双相Ⅱ型障碍中时），其有时被称为“双相抑郁”。研发用于双相障碍抑郁发作的新药时，既要研究其对抑郁发作的治疗作用，也要研究其预防（轻）躁狂/抑郁发作的作用。
      针对抑郁发作进行短期试验时，其主要疗效终点通常是以量表评分基线与治疗后的变化值表示，也可以用有效者的比例表示。通常，将评估抑郁发作的症状量表的减分率达到50%被认为有临床意义的疗效。也可以使用其他有效定义，如缓解率，但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。试验方案中，应设定评分量表症状缓解划界分数，如：HAMD₁₇≤7分或MARDS≤10分为无抑郁症状，并要论证划界分数的合理性。
      评价长期试验的主要疗效指标取决于临床试验的设计。在平行对照设计试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之间的变化率或变化值。治疗失败所造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。随机撤药试验中，主要疗效指标通常是以患者复燃率和/或出现的时间表示。选择其中之一作为主要标准和所选标准的临床相关性取决于入选患者的类型和试验目的，有临床意义的恶化或复燃必须在试验方案中予以定义，可采用经验证的评价量表进行评分确定。必须在试验方案中论证其合理性。应该有足够长的随机治疗时间，以确保有足够数量的症状加重患者（事件率），达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求。症状加重患者必须与因其他原因退出的患者明确区分开。分析时应仔细考虑因病例脱落和处理脱落的分析方法可能引起的偏倚。
      通过抗抑郁药物治疗单相抑郁的研究结果可以部分推测出其用于治疗双相抑郁的疗效。但是药物用于双相抑郁的研究结果（比如：非典型抗精神病药物、心境稳定剂）则不能用于推测治疗单相抑郁发作的疗效。
      更多内容请参考《治疗抑郁症的药物临床研究指导原则》^[2]。
1.1.3 适应证“治疗双相障碍”
      根据DSM-Ⅳ诊断标准，当仅有一次躁狂发作时，即可以诊断为双相障碍。但是通常双相障碍患者的疾病发展过程中既出现（轻）躁狂发作，也出现抑郁发作。因此，当某种药物申请用于双相障碍适应证时，应验证新药对双相障碍急性发作期和预防复发的疗效。换句话说，即包括其对（轻）躁狂/抑郁发作的治疗作用，又能够长期预防（轻）躁狂/抑郁发作。
      当一种药物仅对双相障碍的某一发作相有治疗作用时（例如治疗急性躁狂发作），也要明确它对双相障碍的另外一种发作相是否有影响（例如导致躁狂相转为抑郁相）。即使在仅申请用于急性期治疗的适应证时，也有必要关注长期或维持治疗的数据。
      由于药物的药理机制和设定的对照药物治疗谱的有效性不同，决定了每种药物的实际研发是不同的。当批准上市许可时，也可将治疗（轻）躁狂/抑郁发作与预防（轻）躁狂/抑郁发作分开考虑。例如：典型抗精神病药物用于治疗急性躁狂发作。所以，当能够证明药物治疗某种特定的适应证有效时，这种适应证也是合理的。
      当研发某种药物用于治疗双相障碍，通常是预期用于双相Ⅰ型障碍患者。如果特别指明探究其用于双相Ⅱ型障碍的疗效时，应验证出其对治疗轻躁狂发作，以及预防（轻）躁狂/抑郁发作的有效性。
      评估双相障碍的疗效标准，可参考“治疗躁狂发作”和“双相障碍抑郁发作”。
1.1.4 适应证“预防复发”
      药物预防双相障碍（轻）躁狂和抑郁症状复发的疗效必须通过长期研究验证。
      应该完整的记录研究中出现的抑郁和（轻）躁狂复发患者例数。研究中出现（轻）躁狂或抑郁发作患者的比例和出现（轻）躁狂或抑郁发作的时间，对于评价药物预防复发的疗效均很重要。对这两项数据均应进行统计分析。研究者应使用在急性期研究中所用的评定量表对复发情况进行评估。
      在试验前应明确定义（轻）躁狂和抑郁发作症状稳定、前驱期症状、复发的标准，参考其他可比性数据或可利用的文献资料，并在试验方案中讨论其合理性。
1.1.5 “快速循环发作”或其他亚型适应证
      当用于其他状况，比如：快速循环发作或混合性发作的患者时，同样需要上述这样考虑。
      目前的患者数据不足以给出更多的建议。但是，因快速循环发作被定义为一年至少发作四次，疗效标准可以考虑定义为临床发作次数减少。
      针对特定亚型的适应证，比如快速循环发作或混合性发作，需要进行专门的研究。对于其他情况，比如针对难治性患者，则缺少患者数据来提出可行性的建议。
      从快速循环发作的研究中得出的数据资料不能用于推测整个双相障碍患者人群的状况。
1.2 疗效评估工具
      药物的疗效应当通过症状量表进行评价。评定工具（症状量表）选择的合理性需要通过检验质量指标（信度、效度、灵敏度）进行验证。
      临床研究实施前应对研究者进行评估患者的相关培训。在研究开始前和研究期间，应对每位研究者在诊断及疗效和安全性评分量表使用，进行一致性测试，以保证其一致性。
1.2.1 躁狂发作
      Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMAS）和Young躁狂量表（YMRS）是信度和效度得到公认的测量工具。两者均可以用于躁狂发作急性期和维持治疗的研究，评价躁狂症状严重程度。
      临床总体印象量表评分可以作为次要评价指标。虽然这种量表对评价疗效变化大小并不灵敏，但是可以通过这个量表对临床相关疗效整体印象给予评价。
      可以使用抑郁量表（如汉密顿抑郁量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表）对由躁狂相转为抑郁相的患者进行评估。
1.2.2 双相障碍抑郁发作
      常用于单相抑郁研究的抑郁量表如：汉密顿抑郁量表（HAMD）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS），可以用于双相抑郁的研究。在试验方案中应说明使用哪种量表作为主要评价指标。
      此外，也可使用临床总体印象量表作为次要评价指标。
1.2.3 快速循环发作或混合发作
      上面提到的量表均可以使用。
      更多内容请参考《治疗和预防双相障碍的药物临床试验指导原则》^[3]。
2 安全性评价
      应记录在试验过程中出现的所有不良事件，特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件。需要判断并记录这些不良事件与试验药物的关系。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。
      对药物不良反应、脱落和治疗过程中死亡病例进行单独分析。
      在药物临床试验研究中，对确定的不良反应（ADRs），应当讨论其与治疗时间、治疗剂量、恢复时间、患者年龄及其他有关因素的关联性。
      注意根据不同受体的活性特点（由研究者直接询问），对所研究药物潜在的不良反应进行评价。特别关注抗多巴胺能、抗胆碱能、抗组胺能、5-羟色胺能、α-肾上腺素能、GABA系统介导的不良反应。
      在临床观察资料的基础上，辅助相关的实验室检查和心电图检查。在适宜时，可选用特定的评定量表。
2.1 锥体外系反应（EPS）
      对药物引起的锥体外系反应（EPS），应采用经过验证以及专门设计的评分量表评估其严重程度。应探索EPS的剂量-反应关系。
      当需要确认任何一个锥体外系不良反应时，都需要通过与至少一个阳性对照药物进行对比研究得到证实。此类研究最好将试验药物设计为两个不同剂量组，其中至少一个（有效）剂量显示出有效，而不出现EPS。并从临床和统计学意义两方面进行考虑。另外，要说明对照药物和剂量选择的合理性。
      迟发性运动障碍（TD）是一种通常出现在抗精神病药物治疗后期的不良反应。应当在药品说明书中说明发生这种不良反应的可能性。与其他类型的EPS相同，针对涉及迟发性运动障碍的药物需要有与阳性对照药的比较结果的支持。应说明治疗时间的合理性。
      注意，在清洗期，应区分出之前已经存在的急性和/或迟发性EPS。
2.2 恶性综合征
      恶性综合症是值得特别关注的。
      所有抗精神病药物都曾报告抗精神病药恶性综合征（NMS）。因此应充分研究并报告可能存在的病例。一般在临床研发项目中不能排除试验药物导致NMS的可能性，因此即便没有报告NMS病例也应在说明书中说明此类药物发生EPS的可能性^[2]。
2.3 精神方面不良事件
      精神方面不良事件不仅与疾病本身有关，也与研究药物有关。应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用，研究药物对精神方面的不良事件。应特别注意转相事件的发生。在不良事件数据中，应采用经过验证的评分量表对药物引起的精神方面不良反应进行评估。
2.4 对认知功能的不良作用
      应采用经过验证的评分量表监测药物对认知的不良影响。还应研究药物对认知、反应时间、驾驶以及镇静程度的影响。
      应对青少年人群进行如记忆、学习、成绩等问题与疗效和安全性的关系等方面的研究^[2]。
      同样，特殊的不良事件应通过在专门设计的研究证实。
2.5 自杀
      应采用经过验证的评分量表评估试验药物导致自杀想法和行为的可能性（如使用InterSePT量表评估自杀观念，使用哥伦比亚自杀评估分类系统进行自杀综合评估）。应报告自杀事件发生率（从有自杀观念到自杀死亡），并对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结^[2]。
2.6 心血管系统不良事件
      应密切监察心血管系统不良事件。特别注意心律失常和直立性低血压，尤其是对QT间期延长影响^[4]。
2.7 血液学不良事件
      应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血以及血小板计数减少。
2.8 内分泌不良事件
      应特别注意性功能障碍、泌乳、男性乳房发育和体重增加。
      根据新药的药理特性，有必要对神经内分泌相关指标（例如催乳素）进行研究。
      对青少年人群应特别关注并密切监测药物对生长发育和性成熟的影响^[4]。
2.9 代谢方面不良事件
      应采用标准实验室检查定期测定对体重、糖代谢和脂代谢的影响。应充分描述试验药物的代谢特征，并与安慰剂和阳性对照药进行比较。
2.10 胃肠道不良事件
      应特别注意恶心、呕吐、厌食、稀便或腹泻、便秘等。
2.11 泌尿系统不良事件
      应特别注意尿频、口渴和肾功能障碍。
2.12 反跳/撤药现象/依赖性
      停止治疗时可能发生反跳和/或撤药现象。设计试验应包括对这些现象的研究。在某些短期和长期临床试验中，治疗需要突然中断，应对患者进行适当时间的随访，而在其他试验中可能更适合逐渐中断治疗，这取决于药物的作用机制。应在适当时间对发生的反跳和/或撤药现象进行评分。
      为研究新药发生药物依赖性的可能性或有可能发生药物依赖性的适应证时，需进行动物研究。根据动物研究的结果决定是否需要进行进一步的人体研究^[2]。
2.13 药物过量
      提供有关意外服药过量或蓄意中毒临床特征和治疗措施方面可利用的信息。
2.14 其他不良事件
      记录可能出现的其他不良事件，如：意识模糊、癫痫发作、脱发、肝功能异常或高氨血症等。
2.15 长期安全性
      按照ICH E1人群暴露程度：评价无生命威胁条件下长期(超过6个月的持续或间断使用)治疗药物的临床安全性的相关要求，安全性评价应包括数量足够大和具有代表性的人群获得的安全性数据^[4]。
参考文献：
^[1]  中华医学会，沈其杰主编，双相障碍防治指南.北京大学医学出版社，2007；1.
^[2]  Committee for Medicinal Products for Human Use.draft Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.[PDF/OL] London. European Medicines Agency,2012.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/530d3247eb6e59942222bfc4701b59f1.doc
^[3]  Committee for Proprietary Medicinal Products.Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment and prevention of bipolar disorder.[PDF/OL] London. European Medicines Agency.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/a3c1d4a104ccdc26c6b00ac8e42d7670.doc
^[4]  ICH:E1、E11、E14