浅析氯吡格雷的血小板反应多样性

抗血小板药物广泛用于动脉粥样硬化血栓形成事件的预防。近来，CYP2C19基因变异与氯吡格雷血小板反应多样性的相关性，引发了媒体、医生、患者及其他相关人员对CYP2C19慢代谢患者使用常规剂量氯吡格雷可能无效的担忧。本文就CYP2C19基因、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性等进行了调研和分析，供大家参考。
一、血小板反应多样性（variability of platelet response,VPR）
VPR是指不同个体对抗血小板药物的治疗反应存在的差异。从药效学（血小板功能检测）和临床疗效两个方面可以观察和理解血小板反应的多样性。
血小板功能检测通过体外测定血小板聚集抑制率来衡量。例如，对使用氯吡格雷后的患者所观察到的血小板聚集率抑制率范围很宽：从低于10%到接近100%。临床方面，观察到对抗栓药的低反应性：有些接受氯吡格雷常规治疗剂量的急性冠脉综合症患者，复发支架内血栓形成等缺血事件。表明血小板活性抑制不充分。血小板功能测定有助于判断个体对抗栓药的反应性。
抗栓药的血小板反应多样性受到多重因素的影响，包括遗传、病变、临床合并症、高龄、体重指数，糖尿病、血脂异常、对治疗的依从性、药物相互作用等。药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一，但并非影响抗栓药药代和药效的唯一因素。CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中，大约仅占12%的归因效度，仅能部分解释氯吡格雷抗血小板功能多样性。
二、CYP2C19基因型、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性
氯吡格雷是前体药物，必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，才能发挥抗血小板活性。其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导，其中，CYP2C19起着重要作用。目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型：超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的杂合子纯合子*17/*17；快速代谢型，携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，可表现为CYP2C19*1/*1；中间代谢型，携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代谢型，携带两个突变的功能缺失型等位基因，可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。
氯吡格雷的CYP2C19慢代谢型发生率存在明显的种族差异。国外的研究数据显示，氯吡格雷的慢代谢型发生率在白种人约为2%，黑种人约4%，中国人约14%。根据一项中国荟萃分析，中国汉族人群中氯吡格雷的慢代谢型发生率大约为10%^〔1〕。
有一些对照研究以及Meta分析探索了氯吡格雷代谢型对药代动力学和药效学（血小板聚集抑制率，IPA）的影响。结果显示标准剂量下，在超快、快和中间代谢型之间，氯吡格雷活性代谢产物血药浓度、IPA较为接近。而慢代谢者与快代谢者比较，活性代谢产物血药浓度大约降低60%～70%，IPA大约降低20%。国外有一些较小样本的药代/药效研究，发现将负荷剂量加倍，可以明显提高慢代谢型患者的血小板聚集抑制率。然而，用氯吡格雷血药浓度范围或血小板功能测定来预测临床有效性和安全性的相关性和方法目前尚未建立。
一些回顾性调查对氯吡格雷CYP2C19代谢型与急性冠脉综合症患者临床结局进行了分析，结果存在分歧。所涉及的大规模临床试验数据包括：CURE（n=2721），CHARISMA（n=2428），CLARITY-TIMI 28（n=227），TRITON-TIMI 38（n=1477），ACTIVE-A（n=601）；还有一些已发表的队列研究。在TRITON-TIMI 38和3项队列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中间代谢和慢代谢型患者的分析中，观察到心血管事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）或支架血栓形成的发生率高于快代谢型患者。在CHARISMA和一项队列研究（Simon）中，只在慢代谢型患者中观察到心血管事件发生率高于快代谢型患者。然而，在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一项队列研究（Trenk）中，不同CYP2C19代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。对于慢代谢型患者，尚缺乏前瞻的临床终点研究以帮助确定该患者人群的氯吡格雷最佳剂量。
三、国内外对使用氯吡格雷患者是否需要CYP2C19基因检测的认识
美国FDA于2010年3月给氯吡格雷的说明书加入CYP2C19慢代谢者相关的黑框警告^〔2〕，内容包括：CYP2C19慢代谢患者，氯吡格雷疗效可能降低；并建议对CYP2C19慢代谢者考虑替换治疗药物；对CYP2C19基因型进行检测可能有助于优化治疗。但在2010年6月，美国心脏学会/美国心脏病协会针对FDA给氯吡格雷的黑框警示发布专家观点^〔3〕，认为对氯吡格雷血小板低反应性应当进行审慎的临床判断，循证医学证据还不足以支持常规进行CYP2C19基因检测以及血小板功能检测。2010欧洲心脏病协会年会的临床抗血小板专题研讨会报告认为，CYP2C19基因检测可以用于临床高危患者，尤其是支架植入患者。
近期的中国抗血小板治疗专家共识^〔4〕认为，CYP2C19基因型检测临床应用价值有限，不推荐常规进行。可对存在高血栓风险的患者进行血小板功能检测。存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或者换用其他抗栓药，但同时需要关注和防范可能增加出血的风险。
四、小结
CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗临床预后相关性尚未明确。国内外临床数据尚未有证据显示，目前氯吡格雷推荐剂量下，存在总体患者人群的疗效或安全性的种族差异。因此，现有说明书的推荐剂量对总体人群来说仍然为合理可用。
国家食品药品监督管理局（SFDA）于2012年更新了氯吡格雷说明书。其中【用法用量】项下增加了“遗传药理学：CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。对于慢代谢者的最佳给药方案尚未确定。”。【药代动力学】项下补充了“遗传药理学”的内容：“氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用（后者通过体外测定血小板聚集率来衡量）随着CYP2C19基因型的不同而有差异。目前对于慢代谢型患者，尚缺乏临床终点研究以帮助确定该患者人群的适合剂量及给药方案。”
CYP2C19慢代谢型在中国人的发生率大约在10～14%,明显高于白种人的2%。常规剂量氯吡格雷治疗下，部分CYP2C19慢代谢型患者可能存在抗血小板不充分。对氯吡格雷的血小板反应多样性从药代动力学到药效学和临床终点的研究，会有助于优化这部分慢代谢患者的个体化治疗。药品审评中心将继续关注这方面研究的进展，及时为公众提供用药信息。
参考文献：
¹ Xie HG. Genetic variations of s-mephenytoin 4-hydroxylase(CYP2C19) in the Chinese population. Life Sci, 2000,66:175-181.
² FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix(clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Available at: https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/a1b67d3abb39cca642ea2dfd5f3cbeb5.doc PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.html. Accessed April 28, 2010.
³ ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: Approaches to the FDA “boxed warning”. JACC 2010.
⁴ 中华医学会心血管病学分会.抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志，2013年3月第41卷第3期1-8.

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