关于生物仿制药（Biosimilarproducts）药学研究问题的思考

                               审评五部生物制品室   常卫红

    与小分子的化学药品不同，生物制品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，再加之目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。基于生物制品的上述特性，目前国内外药品监管部门均认为，对传统的仿制药品（generic drug）的评价理念和标准并不适用于仿制性的生物制品，不同企业生产的同名的生物制品只能达到相似而非一致，因此对于仿制性的生物制品一般不称为generic drug，而称作Biosimilar products或Follow-on Biologics，而且在进行此类生物制品的研发时需进行非常广泛的比较性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。鉴于目前国内对于此类生物制品尚无法定而统一的称谓，因此为简化起见，本文暂称之为生物仿制药。以下笔者将就此类生物制品药学研究的意义以及国内外相关技术要求等进行简要回顾，并在此基础上提出一些对于生物仿制药药学研究问题的个人观点和看法。
一、关于生物仿制药药学研究的总体考虑
    药学研究（包括生产和质量研究等）是药物研发的基础性工作。对于生物仿制药来讲，药学研究不但是为了达到产品质量可控的目的，而且通过对生物仿制药与已上市药物质量的比较，可以对仿制品的安全有效性进行初步的判断，并据此确定后续研发阶段的研究内容，可以说药学研究结果在相当大的程度上决定了对于后续非临床和临床试验研究的技术要求。因此，任何企业如果进行生物仿制药的研发并期望减少耗资巨大的非临床和临床试验，则应高度重视药学研究工作，并以之作为整体研发工作的重要基础。
二、国内外生物仿制药药学申报资料要求简介 
    就药学方面的技术资料要求来讲，生物仿制药的研究内容与其他生物产品包括创新性产品并无很大不同，只是更加强调与已上市产品的比较性研究。在这一点上国内外的相关法规和技术指南是基本一致的。
国内现行《药品注册管理办法》附件三中对于各类生物制品的申报资料项目和内容有明确的要求。根据该要求，对于各类仿制性生物药物均需提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、生产用原材料研究资料、原液或原料生产工艺的研究资料、制剂处方及工艺的研究资料、质量研究资料、试制品的制造和检定记录、制造及检定规程及起草说明、稳定性研究资料等。在质量研究方面，尚需提供与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
欧盟于2006年发布了关于生物仿制药质量研究的技术指南。该指南主要涉及生物仿制药物的生产过程和质量比较研究中的问题，具体包括参比品（reference product）的选择、分析方法、理化特性、生物活性、纯度和质量标准等内容，其主要技术观点和原则要求包括：
1、生物仿制药需与参比品（已上市同产品）进行广泛的比较性研究，以证实二者在质量及安全有效性方面的相似性。
2、通常认为进行生物仿制药开发的生产商不可能获得所有关于参比品的必要技术信息，因此不可能与参比品进行完全彻底的比较。但是，所进行的比较研究工作一定要能支持其所做出的结论。根据分析方法的敏感性和质量比较的全面性可以考虑适当减少对于非临床和临床试验数据的要求，从而不必按照新药的要求进行所需的全部试验。
3、对于生物仿制药，注册申请人需要提供符合现行法规要求的全部的质量研究资料，另外尚需单独提供一份与被仿制品的比较研究资料。
4、生物仿制药物的质量在一定程度上取决于企业自己特定的生产工艺，因此企业需不断优化自身的生产工艺，并保持工艺的稳定性。同样，成品的制剂研究也很重要，即使采用了与被仿制药相同的处方，也需进行产品稳定性、与辅料和包装材料的相容性以及活性物质的完整性等研究。
5、虽然质量研究属于基础性工作，但在开展此方面研究时需联系到产品的安全有效性问题进行考虑。仿制品可能与被仿制品不完全相同，如存在翻译后修饰的不同，产品杂质成分不完全相同等，但应鉴定其差异，并结合非临床和临床试验结果对产品的安全有效性进行综合评价。
    在参比品的选择方面，需选用已在欧盟上市的产品，并需在质量研究、非临床和临床试验中使用同样的参比品。原则上仿制品与被仿制品的剂型、规格和给药途径需一致。除了进行成品的质量比较外，一般还需同时进行活性物质的质量比较，为此申请人可能需要先采用适当的方法将参比品中的活性物质分离出来。公用的标准物质（如欧盟药典标准、WHO标准品等）虽然在产品研发过程中有着非常重要的作用，但不适合作为比较性研究的参比品，因为这些标准物质的安全有效性并未得到确认。
    在质量相似性研究方面，需首先考虑分析方法的适用性。应选用灵敏的方法以检测出质量方面的微小差异，并需对方法进行验证。质量比较性研究一般包括理化性质、生物活性、纯度及杂质分析等。指南中强调，需采用现行的多种技术方法进行产品纯度和产品相关杂质的比较分析，包括通过加速稳定性试验比较其降解产物的相似性等。而对于工艺相关杂质，因为不同工艺过程残留的杂质种类很可能不同，因此不一定进行此项比较，但应进行充分的研究并通过临床试验等确认这些杂质对于安全有效性的影响。
6、生物仿制药的质量标准需依据企业自己的研究结果制定。标准中各相关指标的检测限度需依据非临床和临床试验用样品的检测结果、多批试制品的检测数据、稳定性试验结果以及比较性研究数据等制定。
三、对于国内生物仿制药药学研究问题的几点思考
    我国的生物仿制药已有多年的研发历史，并且在实践中积累了丰富的经验，但是在产品质量研究和标准完善方面尚有很大的提高空间。目前国际上已发布的一些技术指南和对相关技术问题的探讨，为我们改进自身的工作提供了非常有价值的参考。笔者通过学习国外的相关指南和文献，并结合自己在审评工作中的体会，认为有以下几方面的问题值得思考：
1、关于生物仿制药的药学资料要求
    以往国内有些生物制品的研究者和评价者可能存在这样的认识，那就是由于生物仿制药的注册类别低所以对其各项申报资料的要求均较低，可以少做或者免做部分研究工作。其实，这样的考虑并不适用于药学研究工作，即使对于非临床和临床方面的技术要求可适当降低，那也是以充分、扎实的药学研究作为基础的。从前述国内外相关技术要求可见，对于生物仿制药的药学资料要求不但不比创新药少，而且还需要另外进行与上市品的比较性研究，至少从内容上的要求是更多了。另外，从研究的阶段性考虑，创新药因为需进行全面的临床前药效和毒理试验，临床试验的风险性主要依据非临床试验结果和临床试验方案进行控制，因此有些质量研究工作（如部分结构确认工作）可后移至临床试验阶段完成；而由于生物仿制药不必进行所有的药效和毒理研究而且临床试验方案也相对简单，因此需在临床前进行更充分的药学研究，以便为产品进入临床试验提供更多的支持。
    当然，对于生物仿制药的药学研究工作来讲，由于很多研究方法和标准均有可参考资料，因而研究和评价的技术难度可能会低些。但是在引用这些方法时应慎重，其可用性必须以其合法性和可靠性作为前提。
2、关于参比品问题
    目前欧盟的技术指南非常强调生物仿制药与参比品进行比较的重要性，并对参比品的选择提出了明确的要求。如参比品必须在所在地区上市，并具有完整的符合现行法规技术要求的试验资料，其安全有效性已经过确认；比较性研究内容需全面、分析方法需灵敏以充分反映仿制品与被仿制品的微小差异等。这样的技术要求对于欧盟属地的企业无疑具有其科学上的合理性和现实中的可操作性，但是对于国内来讲，上述原则却不一定完全适用，主要是在参比品的来源方面存在一定问题。其一，国内的原创生物药物极少，目前已上市的生物药物大多是仿制国外上市产品。而由于各种原因，国内早期上市的很多生物仿制药物（如IFNα、IL-2、G-CSF、GM-CSF、EPO等）的产品质量参差不齐，与国外原发产品未经过全面比较且有些产品的给药剂量已发生改变，临床安全有效性未经充分研究和确认，因此这些已上市品很多并不具备可以作为参比的基础；其二，很多国外已上市产品并未在中国上市，因此这些原发产品的可获得性较差，即使已有国外产品进口，由于目前国内的技术水平有限，也难以通过有效的分离方法从参比品中获取足量的活性物质进行比较。因此如何选用参比品、在何种程度上进行比较是国内生物仿制药研发中面临的首要问题。笔者对此尚难以提出具有建设性的意见，仅有以下几点初步看法：1）比较性研究对于生物仿制药的研制非常重要，其比较结果的意义和价值在很大程度上取决于参比品的合理选用。应尽可能选用经过充分安全有效性确认的已上市产品，如国外原发产品或国内经过充分的质量研究和临床试验的已上市产品。2）如果缺乏可供选用的适宜参比品，与文献数据或一些公认数据库的数据进行比较仍具有一定的参考价值。比如，所仿制的生物药物系人体内源性物质，则与已公布的天然物质的相关数据进行比较，其结果也应具有一定的提示意义。3）在缺乏适宜参比品或比较性研究数据有限的情况下，可考虑进行更充分的非临床和临床试验，以证实生物仿制药的安全有效性。4）此方面的技术要求宜适时推进，既不能忽视其重要意义，也不能因为一时找不到合适的参比品而完全否定某些已上市药物可作为生物仿制药研制的基础，相关的技术要求可考虑分类制定。
3、关于生物仿制药的质量标准建立
    目前国内大多的生物仿制药均是以药典标准作为药学研究的基础和依据，认为只要符合药典的一般要求即已基本达标，较少进行更广泛、更深入的产品质量分析。比如，在产品纯度方面，目前国外非常强调尽可能采用多种方法全面分析产品的纯度，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相关杂质等进行分析。不同厂家生产出的产品中的杂质很可能不同，而这些杂质又是与产品的安全有效性密切相关的。如重组人生长激素和胰岛素的免疫原性被认为与产品中的杂质水平相关；重组人干扰素在某些条件下容易聚合，而这些聚合体可诱发较强的免疫反应；重组人红细胞生成素的糖基化修饰受生产过程影响，而不同的糖基化水平可影响其在体内的半衰期和生物学作用等。这些都说明了活性产物异质性分析和相关杂质分析的重要性。另外，目前国内生物技术药物的成品标准相对简单，与国际上的通行标准和国外企业标准相比，缺少了含量和纯度方面的指标，这也非常不利于对于产品质量的综合控制。
    因此，在进行全面质量分析的基础上，进一步提高生物仿制药的质量标准，尤其是提高产品纯度和成品质量控制水平，是非常必要和十分迫切的。
四、结语
    在国外，由于生物药物专利保护的限制，以往较少企业进行生物仿制药的研发，亦缺少关于此方面技术问题的讨论。近些年，由于一些专利产品在欧美已纷纷到期，如何进行生物仿制药的研发和注册就逐渐成为很多西方制药企业和药品管理当局关注的焦点问题之一。欧盟已出台一系列关于生物仿制药（Biosimilar products）的技术指南，美国FDA的相关注册要求也在酝酿之中。不过由于生物制品所特有的复杂性以及生物仿制药涉及巨大的市场利益，因此在欧美国家的原研企业、仿制企业和注册管理部门之间一直存在争论，尚难以形成完全一致的意见。虽然我国在生物仿制药领域已有了多年的实践经验，但由于研究者和评价者在初始阶段的认识水平有限，又经历了后续的不断发展变化的过程，因此也一直尚未形成非常成熟且明确的具体技术要求。本文尝试在对国内外已出台的相关注册要求进行回顾的基础上，结合目前国内研发现状提出一些不成熟的个人观点，旨在抛砖引玉，引发大家对此方面问题的关注和探讨。不妥之处，敬请各位业界同仁指正。

参考文献
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