缓控释制剂定义及命名（二）--存在的问题和规范完善建议

审评四部审评七室张玉琥

前文对国内缓控释制剂概念、相关产品命名演变过程、已上市控释制剂的有关情况等进行了回顾，在此基础上，下文对目前缓控释制剂定义和命名方面存在的问题进行分析和讨论，并提出了进一步规范完善的建议。
1 目前缓控释制剂定义存在的问题
国内区分缓释和控释制剂的目的是期望将控制释药方面相对“更好”，因而血药浓度更平稳的产品命名为控释制剂。但实际上要达到这种区分目标存在较大困难，前文所述国内采用的区分缓释、控释制剂的方法存在一些难以克服的问题，下面分别予以讨论。
若仅以体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件。一方面体外释放与体内释放存在差异，体外恒速释放的制剂体内释药行为和血药浓度波动情况并不一定比体外非恒速释放的制剂更平稳；另一方面，由于制剂的体外释放特征与所用的释放度测定条件有关，采用延缓药物释放技术的同一种制剂，在不同的释放度测定条件下（不同释放介质、转速、装置等）可能呈现不同的释放特点（恒速或非恒速）。因此，单用体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件达不到控释比缓释更好的区分目的。
如2005版药典附录所要求的，在体外恒速释放的基础上增加控释制剂比缓释制剂体内血药浓度更平稳的要求。这种区分条件，理论上似乎可以达到区分的目的，但在实际技术评价工作中可操作性存在疑问。原因如下：①评价体内血药浓度更平稳的前提是对于一个具体的体外恒速释药的制剂，必须有同一药物的体外呈非恒速释药的缓释制剂已上市，才可在体内试验中比较其血药浓度是否比缓释制剂更平稳，而实际工作中这一前提是不一定存在的。另外，这种评价在试验的设计、参比制剂的选择、结果的分析（如多大的差别可认为是更平稳，统计学如何处理）等方面均存在诸多未解决的问题。②按现行版药典的定义，缓释制剂体外释放为非恒速，那么对于体外恒速释药，与普通制剂比较达到了血药浓度平稳、服药次数减少的目标，但血药浓度不比非恒速释药的缓释制剂更平稳的情况，就难以归类和命名。
另外，如前文所述及，目前已批准上市的控释制剂其评价基础是体外恒速或接近恒速释药（1995年以后批准），或者以申报名称命名（1995年前批准），并无相关研究资料证明其比同品种的缓释制剂血药浓度更平稳。而一些企业出于经济利益考虑，片面夸大控释制剂的优势，在一定程度上误导了医务人员和患者。
毋庸讳言，已上市的缓控释制剂中确实存在着技术水平、质量水平不一致的情况，也不排除个别产品甚至存在质量未达到设计目标，临床上未能发挥期望的治疗作用的现象，但这并不能构成区分命名缓控释制剂的充分依据。就如普通制剂（如难溶性药物的普通片）一样，虽然也可能存在着技术和质量的差别，但并不必要在剂型层面将普通片分成不同类别。关于质量方面的问题，建议通过严格审评审批，提高新上市产品质量；通过再注册和再评价，提高已上市产品的质量，从而逐步解决缓控释制剂质量方面参差不齐的问题。
2 对缓控释制剂定义和命名问题的建议
如上所述，区分缓释与控释制剂意义不大，且在实际工作中容易带来一些误解和问题。因此建议对缓、控释制剂定义进行修订：①将缓释制剂界定为用药后能在较长时间内持续释放药物,因而与普通制剂比较可减少服药次数的制剂。这种意义上的缓释制剂其体外释放可以是恒速，也可以是非恒速，内涵包括了目前国内所指的缓释及控释制剂。②对于控释制剂，可仍保留其广义的概念，界定为通过制剂技术对药物释放速度或部位进行控制的制剂(相当于国外的modified-release制剂)。这种意义上的控释制剂，包括了缓释制剂、靶向制剂、脉冲释药制剂等，为一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应。同时，这种意义上的控释制剂不再涉及到具体的制剂品种的命名。
建议进行上述修订，主要有以下几点考虑：①国内区分缓释与控释制剂的初衷是将控制释药方面“更好”，因而血药浓度更平稳的产品命名为控释制剂，但如前文讨论中所述，在实际操作层面这个目标难以实现。②美国FDA等发达国家药品管理部门、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）等并不区分缓释与控释制剂。不论体外是恒速或非恒速释放，USP及FDA采用的英文名均用extended-release，均归于modified-release制剂（与常释制剂immediate-release相对应）。在国外有关技术文献中，虽然对此类制剂使用的名称也有不同，如extended release，controled release，sustained release，prolonged-action，repeat-action等，但上述名称的内涵是一致的。
正是基于上述考虑，由国家药品审评中心负责起草并报国家局注册司批准发布的《口服缓释制剂药学研究技术指导原则》中，也未对缓控释制剂进行区分，该指导原则中所指缓释制剂，实际上包括了目前所称的缓释及控释制剂。
另外，关于缓释制剂的英文名称，目前国内“缓释”一词的英文名称习惯采用“sustained release”，建议修订为“extended release”，原因如上所述，“extended release”为目前国外对此类制剂的规范用词，国外药典及FDA现均采用“extended release”，将我国“缓释”一词的英文名规范修订为“sustained release”，可以与国外用法保持一致，并可避免不必要的误解。

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