复方甘草酸苷注射剂药学研究中几个问题

审评五部李志万卓宏张敏娟

复方甘草酸苷注射剂中主药组分为甘草酸苷、甘氨酸和盐酸半胱氨酸，本品临床用于治疗慢性肝病、改善肝功能异常，也可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹。
日本美能发源制药公司生产的“复方甘草酸苷注射液（复方甘草甜素注射液，Compound Glycyrrhizin Injection，商品名为“美能）”已经进口中国, 国内有复方甘草酸单铵注射液上市，主药组成相同，但比例与进口产品不一致。
同类产品目前国内有多家仿制，部分单位还将剂型改为粉针剂，即注射用复方甘草酸苷。
目前该类品种申报数量较多，注册资料中部分问题也较普遍，下面就根据目前对本类产品认识，对本类产品研发时药学方面需重点关注的几个问题作一简要阐述。
1 处方、工艺研究：本品处方、工艺的确定均应有相应的研究基础，如是否使用赋形剂、金属离子络合剂、渗透压调节剂、pH范围的确定，乃至活性炭用量、无菌保证手段等等，均应有实验依据。另外，考虑到甘草酸单铵盐S批间含量的差异，该组分投料量应根据其实测含量确定；盐酸半胱氨酸投料量也应注意该原料是否含有结晶水；应提供无菌保证手段的验证资料，以说明方法可行性。
2 有关物质研究：
1) 甘草酸苷有关物质检查：本品中甘草酸苷以甘草酸单铵盐S 形式投料，而甘草酸单铵盐系从植物中提取得到甘草酸，再经成盐制备而成，其组成较为复杂，除主要成分外，尚有大量的相关物质，且其药理毒理作用不明确；虽然最初的甘草酸单铵盐国家标准质量标准中〔WS-10001-(HD-1269)-2002〕无有关物质检查项，但为保证产品批间质量的一致性和安全性，应考虑对该类产品的有关物质进行考察。
有关物质检查宜选用专属性较好的方法，例如分离效果较好、灵敏度高的HPLC法；并进行相应方法学研究；目前该部分存在的较普遍的问题是在空白/溶剂峰有吸收的情况下，未考察/说明扣除空白/溶剂峰是否会导致杂质漏检。另外，考虑到甘草酸苷杂质含量种类多、尤其是主要杂质母体结构类似，该项检查可考虑采用适宜浓度的自身对照法测定，根据对多批样品中最大杂质、次大杂质以及总杂质的实测数据，并结合稳定性研究的有关物质检查结果，在质量标准中制订有关物质的合理限度；必要时可对上市品进行对比研究，以为有关物质限度的确定提供更翔实依据。
如研究证实自制品中甘草酸苷有关物质明显超过上市品，可考虑对原料甘草酸单铵盐进行精制，此时应注意控制精制溶剂残留量。
2) 盐酸半胱氨酸有关物质检查：相对于甘氨酸来讲，盐酸半胱氨酸结构中因含有巯基，稳定性尤其是抗氧化性差，故应进行其有关物质检查研究，同样应根据对多批样品其杂质的实测数据（包括稳定性研究结果），并结合安全性资料，考虑是否制订适宜的有关物质限度列入质量标准。
3 含量测定研究：本品为复方制剂，含有三个主药组分，均应建立可行的含量测定方法对主药含量进行控制，需强调的是：1) 因甘草酸苷组分复杂，且杂质含量较高，甘草酸苷和甘草酸铵盐在多数流动相中均解离为甘草酸苷，色谱峰不能分离，其含量测定在采用HPLC外标方法时，建议使用中检所含量测定对照品，并根据其标示形式考虑是否增加校正因子；如使用非中检所对照品，应对对照品进行纯度标定，并提供标定研究资料和对照品质量标准；使用非中检所对照品，也应根据标定情况考虑是否使用校正因子。2) 盐酸半胱氨酸含量检查如采用国家标准WS-10001-(HD-0347)-2002所载容量方法时应根据结构标示形式考虑是否对滴定度（T）进行修订。另外，中国药典2005版对溴滴定液标示方式有变动，自拟标准也应相应修订。
4 稳定性研究：考查项目的设置应尽可能地全面反映样品质量状况或质量变化情况，同时也可为标准检查项目的制订或限度的确定提供依据，除常规检查项目外，甘草酸苷有关物质检查项应包括总杂质、最大杂质、次大杂质检查项，还应对相对不稳定组分盐酸半胱氨酸杂质进行检查。
以上观点为基于目前认识的总结，随着研究的深入，可能会有更新的认识。欢迎交流讨论。

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