药品注射剂质量标准中安全性检查的几点思考

审评三部李瑾翡

摘要：药品注射剂质量标准中设置的安全性检查项，是注射剂质量控制的重要组成部分，与药品临床使用安全性密切相关。包括热原、异常毒性、细菌内毒素、降压物质、过敏性检查等。本文对注射给药药品研发过程中安全性检查项的限度设置及应注意问题提出自己的几点看法，以便申请人更好规范该项工作。
关键词：注射剂、质量标准、安全性检查

一、异常毒性检查
异常毒性检查是考察药品在生产过程中引入或药物降解等导致的毒性，主要和生产工艺水平有关，非考察药品本身毒性。目前异常毒性检查法仅中国药典和英国药典有收载，美国、日本药典及日抗基均不收载。
异常毒性检查以受试动物死亡作为观察指标，其限值设置一般考虑该品的LD50和LD5，应低于该注射剂的正常毒性剂量（最低致死量），并应高于人临床剂量。且限值设置应考虑实验室之间的差异、动物反应性的差异（如不同品系动物之间）和制剂的差异，根据正常毒性剂量变动范围确定异常毒性检查剂量的限值，申请人在申报时不宜简单照搬国内外同品种的限值，应根据产品自身情况来制订该检查项，如注射用头孢吡肟，在进行异常毒性检查时应注意控制注射速度，注射太快会导致动物死亡，申请人应把该品种注射速度纳入标准检查项中，否则不利于结果判断。
二、热原检查
热原系指药品中含有的能引起体温升高的杂质，主要来源于革兰阴性菌的细菌内毒素。热原检查以能直接反映产品致热物质在体内变化过程等直观、代表性好的优点而一直在新药研发过程中被广泛使用，是一种成熟方法，各国药典均有收载，尤其是一些药品因存在干扰因素而不能使用细菌内毒素检查时更适合采用热原检查。热原检查剂量设置一般为人临床每公斤体重每小时最大剂量的3-5倍，注射给药体积不超过10ml/kg。对大容量注射剂，应考虑供试品溶液的等渗、pH值等，必要时需进行调整。如果供试品溶液浓度太低，给药体积需超过10ml/kg才能保证制剂安全性的，一般建议改用细菌内毒素方法。
三、细菌内毒素检查
细菌内毒素与热原相关，内毒素是药品热原检查不合格的主要原因；在GMP条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：无内毒素即无热原，控制内毒素就是控制热原，这也是药典普遍采用细菌内毒素检查法代替热原检查法的依据。细菌内毒素检查法因其灵敏、准确、快速和经济等优点，越来越多被用于控制药品注射剂质量。
目前，申报资料普遍存在问题是：1、限值设置不合理，未充分考虑临床最大用量，设置值偏低，无法保证临床用药安全。为了更好控制药品质量，必须强调细菌内毒素检查关键是 L值的确定。L值按公式 L=K/M 计算，其中K是人每公斤体重每小时可接受的内毒素剂量（阈值），药典中对不同注射剂的K值有不同规定；M为人用每公斤体重每小时最大剂量，具体应参考该药品的用法用量。2、只完成细菌内毒素检查试验，未进行细菌内毒素检查方法学验证，结果可信度低，不利于做出评价。细菌内毒素检查的方法学验证，是进行内毒素检查必不可少的环节。中国药典规定进行内毒素检查应进行实验前处理、鲎试剂灵敏度复核和考察供试品干扰试验等，对该方法进行验证，保证其准确性和可信性。其中干扰试验是在药品注射剂质量研发过程中必需进行的，只有在确定供试品在多大的稀释倍数或浓度下对内毒素和鲎试剂的反应不存在干扰作用，在此稀释倍数以内进行的内毒素检查才是可信的。其中需要注意的是，最大有效稀释倍数是指供试品溶液被允许稀释的最大倍数，它和具体选用的鲎试剂的灵敏度有关。从申报资料来看，有些申请者未明白最大有效稀释倍数含义，所提供的供试品溶液浓度低于所选鲎试剂灵敏度对应的最小有效浓度，提供的结果达不到检测要求。
四、降压物质检查
降压物质检查是确定供试品对麻醉猫能否引起血压下降以及降压值与剂量间的相关性。凡有可能产生类组织胺样急性降血压反应的静脉注射剂均应进行降压物质检查。
其限值设置一般根据临床用药剂量或不低于临床用量来估算供试品的剂量限值。降压物质检查中要重视动物的灵敏度测试，每一批样品在检测前都应进行动物的灵敏度测试，确定动物处于正常状态，并排除之前受试药品对动物血压产生的后续影响，保证结果的可信度。试验中应还注意控制实验室温度，室温波动太大会影响结果。
五、过敏反应检查
过敏反应检查是通过观察受试动物出现过敏反应的情况来判断受试药品是否引起动物全身过敏反应。其剂量设置应首先观测供试品对豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和静脉给药急性毒性反应，根据豚鼠毒性反应剂量和临床使用剂量来确定豚鼠致敏剂量和攻击剂量。一般致敏以腹腔注射为主，攻击以静脉注射为主。攻击剂量应大于致敏剂量。过敏试验因为试验周期长，环境因素和动物质量对结果影响大，所以应注意采用SPF级豚鼠，在符合规定的设施条件下完成试验，同时设阳性对照组（如鸡蛋清）和空白对照组。
以上是个人对注射剂相关的几个安全性检查项设置应注意问题的一些看法和建议，在此提出，希望与大家就此展开进一步讨论。

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