多烯磷脂酰胆碱原料药及制剂专题讨论会会议纪要

审评五部审评十室

会议时间：2006年5月29日
会议地点：北京西郊宾馆
主持人：略
专家：略
药审中心：略
列席：部分省局观察员

内容纪要：
一、会议背景
多烯磷脂酰胆碱系从大豆等中提取得到的一组混合物，临床主要用于肝胆疾病的辅助治疗。目前国内有多家申报单位申请多烯磷脂酰胆碱原料药及制剂的注册，但各申报单位制备多烯磷脂酰胆碱所用的原材料及其来源不同，提取、精制工艺各异。考虑到原材料来源及其质量、提取和精制工艺等均对多烯磷脂酰胆碱的组分构成有影响，另外不同申报单位对产品的质量研究及质量控制水平不一、存在差异，上述因素又和产品的安全性、有效性密切相关，因此，根据不同的情况，这些品种药学研究的重点有所不同，非临床、临床研究的考虑也有所不同。
针对审评中遇到的问题，中心曾多次召开专题审评会议讨论该类品种的技术要求，但鉴于该类品种技术问题的复杂性，中心还需要广泛听取意见，希望能够通过召开专题讨论会与有关专家进行交流，加深对该类品种的认识，从而更好把握该类品种质量控制的关键要素以保证临床用药的安全性和有效性。
二、会议内容
1、药审中心人员介绍了此类品种的特点、临床应用、注册等整体情况，并重点介绍了中心对该类品种的基本认识、初步的技术要求及其考虑。
2、与会专家结合自身对该类产品的认识和工作经验充分发表了观点。
３、与会专家和药审中心人员围绕该类品种的特点及主要技术问题进行了深入讨论，会议在主要的技术问题上形成了共识。
三、会议讨论的主要技术问题
本次专题会讨论的主要技术问题和基本认识如下：
（一）原料药
1、制备工艺
多烯磷脂酰胆碱系从大豆等中提取得到的多组分混合物，原材料和提取、精制工艺等均对其终产品的组分组成有影响，因此应明确并固定原材料的品种、产地，并提供详细的工艺研究资料；工艺研究的考察指标应包括已知有效组分和杂质（例如溶血性磷脂），关注提取、纯化前后有效组分和对产品安全性有重要影响的已知杂质的变化情况，并注意考察工艺的稳定性。同时建议参照目前对生化药的要求，将原料来源及质控要求、提取工艺和工艺过程的质控要求作为质量标准的附件。
目前申报的原料药有以大豆为起始原料提取制备，也有以市售大豆磷脂为原料经精制制备。会议讨论后建议：
第一、对于以大豆为起始原料提取制备的产品，需要提供提取工艺选择的文献依据和试验依据，制订工艺过程的质控措施，并进行详细的自制品和已上市产品（制剂）的组分对比研究。如无法证明自制品和已上市产品的组分一致性，应进行相应的临床前安全性研究和临床研究。
第二、对于以市售大豆磷脂为原料经精制制备的产品，如大豆磷脂系按照辅料批准的注射用大豆磷脂，应提供原料来源、质量标准、检验报告和供货协议等，提供详细的纯化工艺研究资料，并进行详细的自制品和已上市产品（制剂）的活性组分（参照已上市产品说明书中所列的活性组分）对比研究。如所用的大豆磷脂为非注射用，则应参照以大豆为起始原料提取制备产品的技术要求执行。
第三、对于申报进口的原料药，也需要提供提取工艺选择的文献依据和试验依据、详细的制备工艺和相应的工艺质控措施。并说明采用该工艺制备的原料药在已上市制剂中的使用情况。
此外，会议讨论认为，目前对转基因大豆的安全性尚不明确，不建议使用；如使用，应予以说明，并在质量研究中增加核酸、蛋白质等检查。
2、结构确证
由于多烯磷脂酰胆碱的组分复杂，常规针对单一化合物的结构研究手段难以充分说明其组分组成和结构。结构确证研究中应注意联合多种适宜的方法(例如LC—MS／MS、LC—ELS、GC、TLC等)来证明样品和市售同品种(制剂)的组分组成、结构及含量的一致性。
该研究所用的样品应和拟上市产品采用相同的工艺制备，不能进行再精制或其它处理，样品应按照质量标准进行全检。
3、质量研究与质量标准
根据该类产品的特点，除常规的质量研究项目外，还应对以下项目进行研究：酸值、碘值、过氧化值、微生物限度、乙醇溶液颜色、有关物质（溶血性磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂肌醇等已知杂质和其他杂质）、甘油三酯、游离脂肪酸等。
其中，溶血性磷脂检查应采用杂质对照品法，其它已知杂质例如磷脂酰乙醇胺、磷脂肌醇等检查也建议采用杂质对照品法。乙醇溶液颜色检查如采用比色法，应对比吸光度法和比色法的检查结果，并注意溶液颜色与其他质量指标之间的关系，为检查方法的选择和限度的确定提供依据。现有资料提示，含量测定采用HPLC外标法的专属性优于酶解后测定吸光度的方法，建议含量测定选用HPLC外标法，如选用酶解法，应进行两种方法的对比研究。
质量标准根据上述研究结果制订，除常规项目外，建议将酸值、碘值、乙醇溶液颜色、过氧化值、重金属、有关物质（溶血性磷脂等已知杂质及其他杂质）、水分、细菌内毒素等列入标准。其中溶血性磷脂限度应不超过3.0%（注射用原料药）。采用HPLC外标法测定含量时，含量测定结果与对照品的质量密切相关，应提供对照品的相关研究资料，包括对照品的来源、制备方法、质量标准等，同时可考虑与药检所接洽对标准品进行标定。杂质检查用的对照品也应提供相关的研究资料。
原则上，质量标准的要求不得低于国内已上市同品种的要求。
4、稳定性研究
为全面地反映产品质量变化情况，除常规考察项目（性状、含量等）外，建议增加酸值、碘值、过氧化值、微生物限度、乙醇溶液颜色、有关物质（溶血性磷脂等已知杂质、其他杂质）、水分、游离脂肪酸考察。
（二）制剂
1、原料药来源：根据《药品注册管理办法》规定，应使用有合法来源并符合其给药途径要求的原料药。
2、质量研究与质量标准
对于按照注册分类5和6申报的产品，需要用已上市产品作为对照进行质量研究。研究项目除常规要求外，必需进行溶血性磷脂检查研究（采用杂质对照品法）。
质量标准中应订入溶血性磷脂检查，注射剂限度应不超过3.0%，口服制剂应不超过15.0%。原则上，质量标准的要求不得低于国内已上市同品种的要求。
（三）非临床及临床要求
1、申请进口的原料药及采用该类原料药制成的相关制剂
应提供相关资料说明采用该原料药制备的制剂已在国外/国内上市，并提供相应的临床研究和/或临床应用文献。如上述资料不能满足要求，则视情况要求采用其制剂进行临床试验。
2、国内申报的原料药及其制剂
对于采用注射用大豆磷脂（辅料）经精制制备的原料药，应提供详细的研究资料说明产品的主要活性成份组分、结构和含量与已上市产品一致，并对有关物质（例如溶血性磷脂等）进行有效控制。如上述资料不能满足要求，则视情况要求进行非临床安全性研究和临床试验。
对于采用其它原料制备的原料药，应提供详细的研究资料以证明产品的各组分（不限于目前已知的活性成份）在结构和含量上均与已上市产品一致。如上述资料不能满足要求，则视情况要求进行非临床安全性研究和临床试验。

多烯磷脂酰胆碱原料药及制剂专题讨论会会议纪要

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