FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（二）

按语：
美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），继而于3 年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。
本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。
限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第二篇。
C．为支持任何药品的初次申请而应提交的资料¹⁵
申请资料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中应当提供的其他资料相关的信息和讨论请见附录E列出的指导原则。
1．说明
申报资料的CMC 部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。此外，申请人还应提供包装系统每个组件的以下信息：
a．产品名称、产品代码（如果有的话）、生产厂名称及地址、包装组件物理特征（例如型号、大小、形状和颜色）。
b．组成材料（即塑料、纸、金属、玻璃、人造橡胶、涂料、粘合剂和其他此类材料）的特征性信息，即可以通过特定的特征性信息（代码名称和/或代码编号）和来源（生产厂名称）进行材料的识别¹⁶。还应提供可替代组成材料的信息。消费后回收的塑料，不能用于主包装组件的生产中，如果用于次级包装或相关配件，则应提供该材料可用于预期用途的安全性和相容性依据。
c．申请人应当说明对包装组件进行的任何加工或处理过程（例如洗涤、覆层、灭菌或去热原）¹⁷。
2．关于适用性的资料
a．为了确证安全性和保证质量一致性，应提供生产包装组件的每种材料完整的化学组成。
b．应提供适当的合格性确认试验和鉴别试验的结果。应当提供试验、方法、接受标准、标准品和充分的验证信息。
关于保护性，一般认为USP关于光透过、透湿性、微生物限度和无菌的检查（请见附录A）就足够了。USP规定的其他试验（例如透气性、溶剂泄漏，容器完整性）也可能也是必要的。
关于安全性和相容性，对于可能与包装组件发生相互作用并把提取物带入患者体内的制剂，应当提供提取物研究/毒理学评估的报告，以说明其安全性和相容性（见表1）。对于不太可能发生相互作用的制剂，可以使用其他试验（例如USP生物反应性试验）或文献（例如合理引用21 CFR 174 - 786 项下间接食品添加剂条例）来说明安全性和相容性问题（见表2）。例如，合理引用间接食品添加剂条例对于固体口服制剂一般就足够了。
对于性能，如果测试和接受标准与其预期目的相匹配，则USP和非USP的功能性检查结果足以说明。
用UPS规定的测试方法，来建立组成材料或包装组件的特性检查和特征鉴别方法，通常被认为是充分的。
对于非USP规定的测试方法，申请人应提供该测试方的依据、完整并详细地描述试验过程，并解释本试验的目的。如果USP 有相应的检查法，应提供两种种方法的对比数据。所提供的支持性数据应包括：该测试对其预期用途的适用性及其方法学验证。
装配后容器密封系统的测试通常由申请人（或申请人委托的检测实验室）进行，并在申报资料中提供试验结果。这类测试可能包括真空泄漏试验、透湿性和重量损失或培养基灌装试验。
单个包装组件的测试一般由组件的生产厂进行并通过DMF进行报告（请见第V部分）。
3．关于质量控制的资料
包装组件的制造商和药品生产商共同承担保证包装组件质量的责任。上述公司应具有适当的质量控制程序，以使能生产出质量一致的组件。药品生产厂必须有包装组件和材料的入库检查程序（21 CFR 211.22、211.84和211.122）。对于大多数药品，药品生产厂可根据组件供应商的检验报告（COA）或合格证（COC）以及适当的鉴别检查，来接收每批包装组件（21 CFR 211.84（d）（3）），前提是定期验证供应商的检验数据。根据供应商的COA或COC接收包装组件，并非适用所有情况（例如某些吸入性制剂的包装组件）。
a．申请人
申请人应提供验收包装组件的检查和方法。如果基于供应商的COA或COC放行，则应提供供应商的验证方法。供应商的COA或COC的数据应明确说明该批次符合申请人的接受标准。如果适用的话，还应包括迁移物的标准限度。

应提供包装组件的尺寸和性能标准。尺寸信息通常用详细的示意图（附有目视尺寸和公差）标注，可以通过包装组件生产厂的DMF提供。如果该包装组件是已提供示意图的较大装置的一部分或者该组件设计上并不复杂（例如瓶盖垫片），则没必要提供单独的示意图。
b．销售给药品生产厂的包装组件生产厂
每个向药品生产厂提供包装组件的生产厂，应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理和化学特性一致。一般包括放行标准（和检查方法，如果适用的话）和生产工艺。如果包装组件的放行基以统计学的过程控制¹⁸，则应提供完整的过程（包括控制标准）描述及其验证资料。
生产工艺的描述一般是概要性的，应包括生产后但装运前对包装组件进行的任何操作（例如洗涤、覆层和/灭菌）。在某些情况下，可能需要该描述更为详细具体，并包括中间过程控制。
本部分信息可通过DMF提供（请见第V节）。
c．组成材料的生产厂，或用于生产其他包装组件的组件生产厂
包装组件生产厂的质量控制措施有时候完全或部分依赖用于制造包装组件中间体（用于生产该组件）的生产厂的质量控制程序。如果这样的话，每个与最终包装系统相关的生产厂都应提供应提供质量控制方法，以确保每批组件的物理和化学特性一致。
每个组成材料的生产厂应提供用于维持其产品化学特性一致性的质量控制方法。
上述信息可通过DMF提供（请见第V节）。
4．稳定性数据（与包装有关）
进行药品的稳定性试验，应采用拟定的容器密封系统。应明确每个稳定性试验中采用的包装系统。
稳定性试验中，应监控容器密封系统不稳定的迹象。在必要时，稳定性试验方案中应包括包装系统的评价指标。即使尚未开展正式的包装系统质量试验，申请人也应调查稳定性试验中所用包装系统的任何可见变化。观测结果、调查结果和纠正措施均应列在稳定性试验报告中。如果纠正措施需要更换批准的容器密封系统，则应提交补充申请。
关于稳定性试验的指导原则，请见FDA关于提交人用药品和生物制品稳定性资料的指导原则（1987年2月）。稳定性试验的指导原则正在修订，在其终稿发布时将替代FDA原料药和药物制剂的稳定性试验（1998年6月）指导原则草案。
表3.任何药品的初次申请资料应包括的信息

描述

容器密封系统整体概述，以及：

对于每个包装组件：

● 名称，产品代码，生产商，物理特征

● 组成材料（每个材料的名称，生产商，产品代码）

● 任何后续的加工处理过程，如有

适用性

保护性：（视具体情况，对每个组件和/或容器密封系统进行说明）

● 光照

● 反应气体（如氧气）

● 水分透过

● 溶剂减失或泄露

● 微生物污染（无菌/容器完整性，生物负荷量的增加，微生物限度）

● 污物

● 其他

安全性：（视具体情况，对每个组成材料进行说明）

● 所有塑料，合成橡胶，粘合剂等^a的化学组成

● 视材料的具体情况，提取物情况^b

提取物研究/毒理学评估，视具体情况而定

适当的USP（美国药典）测试

合理引用间接食品添加剂法规（21CFR 174-186）

● 其他适当的研究

相容性：（视具体情况，对每个组件和/或包装系统进行说明）

● 组件/制剂相互作用，USP（美国药典）方法通常可以被接受

● 也可能涉及到批准后的稳定性研究

性能：（对于组装后的包装系统）

● 功能性和/或药物递送，视具体情况而定

质量控制

对于申请人接收的每个包装组件：

● 申请人的测试方法和接受标准^c

FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（二）

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