对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答

审评四部黄晓龙

摘要：本文对原料药制备工艺与结构确证研究中经常遇到的问题进行了解答，以供各方参考。
关键词：原料药、制备工艺、结构确证、问题解答

在日常的审评与咨询工作中，经常碰到一些有关原料药制备工艺与结构确证方面的问题。考虑到这些问题在目前具有一定的代表性，我认为有必要将我个人对这些问题的理解写出来与大家分享，也希望听到大家对这些问题的看法，以不断丰富我们对药品技术评价的认识。
问题1：化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？
答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的与产物的结构选择针对性强的结构确证方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中并没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。至于哪些分析能说明问题，需根据该中间体结构特征、文献资料、反应的目的等情况选择针对性强的分析方法。

问题2：我们正在搞一个3类化学药品，有3个手性中心，8个异构体。要对中间体（包括手性原料）、终产品两者结合进行综合控制，研究工作难度大、复杂。请问：要做哪些最基本的工作，才能确保申报资料顺利通过审评？
答：首先我想对提问的目的做一下修正：我们做研究的目的不是为了顺利通过审评，而应着眼于如何保证拟上市药品的安全有效、质量可控。就这一药品而言，由于是国外已上市的3类药，在确定目标化合物时，首先应注意调研清楚国外上市的药品的立体结构，即确定需仿制这8个立体异构体中的哪一个。其次在药学研究方面，除需遵循一般化学药物的研发规律及原则外，对于手性药物来说还有以下问题需要关注：在原料药制备时需注意从原材料、试剂、中间体及终产品等各个方面来全面控制光学纯度；结构确证时应证明所制备的终产品的立体结构确实与国外已上市产品一致；制剂处方与工艺研究时应根据该原料药立体结构的稳定性特点选择合适的处方与工艺；质量研究时应注意考察方法的立体专属性，光学杂质的控制应结合制备工艺进行全面的分析与研究；质量标准中应采用经过严格验证的分析方法对光学杂质进行控制；稳定性考察时应选择比较灵敏的、立体专属性的分析方法监测产品的立体构型是否稳定。总之，需结合手性药物的特点来展开研究。

问题3：请问多晶型药物对不同晶型的命名的依据是什么？有无这方面的依据？
答：国内外均无这方面的依据。之所以给不同的晶型命名，如α、β、γ等，主要是为了区分不同的晶型。如果是自己首先发现的晶型，可以自行选用方便的名称；但如果是文献中已有报道的晶型，其名称应与文献一致，以免造成不必要的混乱。

问题4：口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？
答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，制定严格的操作规程，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（包括材质、设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量，其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。

问题5：对于原料药的反应步骤有几步是否有特殊的要求？是否必须从进入成品主结构的原料开始做，还是可以购买中间体只做一两步反应或者精制就可以？
答：国内目前对此尚无明确而统一的要求，但国外确实要求从进入成品主结构的原料开始做，以切实保证产品的质量。大家都知道“药品的质量是生产出来的，而不是审评与检验出来的”这句话。但如何理解其深刻含义可能仁者见仁、智者见智。其实就药品质量的控制而言，如果不与生产过程中的质量控制相结合，仅通过终产品的质量标准对产品质量进行控制是不完善的。其原因如下，质量标准中的项目与方法都是针对某一固定的制备工艺而制定的。而外购的中间体，即使在来源固定的情况下，原料药生产厂对其制备工艺也难以严格控制，尤其当此中间体并非比较成熟的工业化产品时更是变数较大。如果因外购中间体工艺的变化引入了新的杂质（包括残留溶剂），而这些杂质如带入终产品中，用原来的分析方法就可能检测不出，甚至有些溶剂在终产品的标准中根本就未规定，自然就无法保证终产品的质量。所以我们反复强调要从源头（起始原料、试剂、溶剂等）、生产中的过程控制及终产品质量标准控制三个方面对产品的质量进行全程控制，这也是我国要对原料药的生产也实行GMP管理的科学基础之一。因此，我个人对此问题的建议有以下几点：1）尽量从进入成品主结构的原料开始做，这样可以保证有足够多的后续步骤对起始原料中引入的杂质进行分离与控制；2）为保证外购中间体工艺的固定，应固定其来源，如签定供货合同，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修改该中间体的标准；3）不管采用何种起始原料，都要根据其工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验，这一点其实是GMP的要求之一。

问题6：结构确证时买不到对照品怎么办？
答：对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念：结构确证用对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。因此，没有对照品时，我们只需根据结构确证的一般原则：在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上，结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法，同样可以确证该化合物的结构。

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