胰岛素口腔雾化肺吸入剂Exubera临床研究系列介绍(－)——临床研究计划以及项目-1

审评五部十室张杰

2006年1月27日，美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂Exubera上市，这是糖尿病治疗史上的里程碑，它将大幅改善和提高糖尿病患者的生活质量。
在此之前，胰岛素的唯一给药途径为皮下注射，由于胰岛素须终生用药，长期每日注射用药给患者带来一定的心理和身体影响，因此国内外的研究者多年来致力于非注射胰岛素制剂的研发。非注射胰岛素制剂国内已有申报，还有一些研究单位和制药企业也正在积极研发。
我们将系列介绍Exubera的临床研究，与国内研发者共勉，学习其临床研究设计的思路，希望共同借鉴其有益的经验并进行探讨。
Exubera的临床研究从1993年开始至2005年，历经12年。临床试验包括32个单剂量临床药理研究以及23个2/3期临床试验。大约有5000例病人参加试验，其中使用INH（Exubera）超过3600例，有超过4700个病人月暴露于INH，超过1500例病人用INH长于1年，15名成人用药达7年。
INH的临床开发计划内容广泛：目前已经在1型和2型糖尿病患者中进行了研究，已进行了长期疗效和安全性评价，老年人和儿童都包括在内，虽然由于儿童人群中的长期、对照的安全性数据有限，目前没有寻求用于儿童的适应证。开发计划中包括32个单剂量临床药理学研究和23个2/3期研究。所有临床药理学研究和17项2/3期研究已经完成。正在进行中的3期研究将提供有关INH长期安全性的更多信息。
1.临床药理学计划
因为胰岛素的作用方式和代谢已经众所周知，并且只要将胰岛素输送到血液循环中，就可以保证有效。设计INH临床药理学计划的目的是为了进一步认识胰岛素通过肺部途径给药的药代动力学和药效学，并且进一步明确产品的特征，支持其开发。
后期开发中所进行的15项临床药理学研究采用了与3期试验中相同的胰岛素剂型和吸入器。这些研究明确了INH在健康受试者、1型和2型糖尿病患者、特别值得关注的人群如吸烟者、以及慢性阻塞性肺病患者（COPD）、老年人和肥胖者中的药代动力学和药效学特征。下表列按类型列出了这些研究：
采用3期剂型进行的临床药理学研究

2. 2/3期临床开发计划
设计INH的2/3期计划的目的是证明INH在需要胰岛素的1型或2型糖尿病患者以及通过口服降糖药或饮食控制和运动锻炼控制效果不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性。17项INH的2/3期研究（包括多剂给药的临床药理学研究1026）已经完成，6项研究（研究1017, 1022, 1028, 1029, 1030和1036）正在进行中，已经到了安全性数据库的截止日期。
2/3期临床开发计划分三部分进行：
• 2期研究
• 3期第I组研究，目的是收集主要的疗效证据
• 3期第II组研究，目的是专门收集长期安全性数据

2期临床计划从1996年开始启动，包括3项探索性对照临床试验：
研究102-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和皮下注射（SC）胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者；
• 研究103-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和皮下注射（SC）胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者；
• 研究104-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入（INH）胰岛素和口服药物治疗比较，口服药物治疗无效的2型糖尿病患者。
2期临床研究

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