原料药申报生产合成工艺方面存在的一些问题及分析

审评四部史继峰

摘要：本文对原料药报生产合成工艺的一些常见问题进行了分析，重点阐述了中间体来源改变应进行哪些研究。
关键词：原料药报生产中间体来源

一般而言，原料药申报生产时合成工艺多与批准进行临床研究的工艺一致。近来，在审评工作中发现，一些原料药在申报生产时，对其申报临床的合成工艺进行了修改。比较常见的一种注册现象是缩短原工艺路线的反应步骤，将原合成路线中需几步反应得到的重要中间体改成使用外购中间体直接进行下一步反应。药品申请人一般会认为，改用外购中间体既缩短了反应步骤又可提高反应整体收率，使工艺更适合大规模生产，因此工艺肯定是更合理的，对购买的中间体也就无需提供更多的研究资料。审评中经常发现申报资料中没有提供关于中间体来源改变后的任何研究资料，只是简单地提一句：某某中间体已能买到，现合成工艺直接以该中间体为起始原料进行以下反应……。
笔者认为产生这些问题的原因主要是药品申请人对中间体合成工艺改变可能会影响药品质量不够重视，因而未进行相应的研究。实际上，外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致，直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价，造成发补，从而延迟注册进度。为减少上述问题出现，笔者建议药品申请人在研究工作中注意以下问题：
如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致，应予以明确并说明该中间体的生产单位。为考察中间体由自行合成变为外购对产品的影响，建议对变更前后中间体的质量进行对比分析，或通过终产品工艺改变前后原料药杂质批分析数据分析工艺改变对产品的影响。
如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作，包括说明现中间体的详细工艺路线和制备方法，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。同时，对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，或工艺改变前后原料药在杂质种类、含量等方面有差异，考虑到杂质可能对原料药稳定性产生一些负面影响，申请人还应对这种杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。
最后一点，应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验，这一点其实也是GMP的要求之一。另外，在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性。
总之，中间体来源改变决不是申报资料中用一两句话就能解决问题的，而应该根据具体的情况提供系统的研究资料。正因为如此，个人建议原料药在申报生产时不要随意改变中间体的来源。当然，如果有充分理由需改变中间体来源，建议进行必要的研究，同时制订中间体合理的（内控）标准并固定供货来源。
以上是笔者对此类问题的一点认识和体会，愿与大家共同探讨。

原料药申报生产合成工艺方面存在的一些问题及分析

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