促进烧伤创面愈合药物临床评价的一些特殊考虑

审评四部审评七室王涛

就如何进行促进烧伤创面愈合药物临床试验，国内烧伤专家曾组织过专题讨论，并将形成的关于“烧伤创面外用药三期临床研究的原则(草案供讨论)”刊登在中华烧伤杂志2000 年6 月第16 卷第3 期上，为当时的国内临床试验提供了一定的指导作用。近年来，烧伤创面修复领域临床试验日趋增多，原草案已不能很好地满足目前临床试验的需要。为更好地指导烧伤临床试验,2006年美国FDA对慢性溃疡和烧伤创面临床试验指南进行了修订，再版后指南对临床试验设计与评价更具有指导性。基于国内临床试验现状，笔者结合国外临床试验相对成熟的经验，从技术审评角度就国内临床试验应重点关注的一些问题谈几点个人的看法,希望能为国内开展该类研究药物的临床试验提供一些参考。
1、适应症问题
常见的用于促进烧伤创面愈合的研究创面有三种，包括浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤创面和供皮区创面。就国内既往用于药品注册的临床试验报告分析，大多数临床试验将三种创面混同为一个适应症。由于烧伤创面与供皮区创面的病理生理过程不同，各临床试验中心采用的标准化治疗方案不尽相同，而且预后也存在差异，三种创面混同一个适应症的做法，影响了研究药物的疗效评价。一般地，在临床试验设计时应将三种创面视作各自相互独立的适应症；相应地，其临床试验也应分别进行。而且，也不能从一种创面临床试验结论推断到另一种创面。
另，从临床治疗学需要程度而言，深Ⅱ度烧伤创面应是研究药物探索的重点，也需要申办人统筹临床试验计划时充分考虑。
2、临床试验设计的一些特殊问题
2.1 随机与分层
基线水平烧伤创面情况，以及所采用的标准化治疗方案都可能对烧伤创面的预后产生影响。为减少偏倚并夯实临床试验评价的基础，应对入选病例进行随机化分组。如果在基线水平烧伤创面（伤口大小或烧伤后时间）有较大差别，而且可能影响到预后时，应事先进行分层处理；如果临床试验在多个中心进行，烧伤创面的标准化治疗方案存在差异时，需要按中心进行分层处理。
2.2 设立对照组
烧伤创面有可能自愈，在标准化治疗方案基础上设立对照组能有效检测出研究药物的疗效。通常设立空白基质对照组（与试验药处方相同，但无活性药物）。如果能说明空白基质没有治疗作用，也可以仅标准化治疗方案为对照组。
为减少个体间差异，在一些情况下也可以采用自身对照。但由于自身对照影响了系统的安全性评价，可能需要进行增设额外的对照组，甚至是增加新的试验来收集安全性数据。
2.3 盲法
遵循临床试验的一般技术要求。
2.4 研究人群
一般为研究药物拟推荐使用的人群，并且容易检测出阳性结果者。通常，采用烧伤深度、面积、部位和受试者特征等参数对研究人群进行限定。烧伤创面的重要特征包括烧伤原因（热、化学、电）、解剖部位、烧伤深度（全层或部分）、烧伤时间、范围（体表面积百分比）等。影响烧伤创面愈合的受试者特征包括年龄、营养状态、合并多发伤（头部创伤、吸入损伤、骨折），以及影响疾病严重程度的评分等。由于严重烧伤多合并有其他治疗，可能为评价治疗药物的疗效带来困难。基于此，可以根据上述特征进行适当分层。
在临床试验的早期，为保护受试者，建议手、面部等功能部位，以及可能引起骨筋膜室综合征的部位不要作为研究创面。在临床试验的早期，建议对研究创面的面积进行限定，不主张过早将大面积烧伤创面纳入临床试验。
供皮创面也可以作为研究创面。但是，由于烧伤创面与外科手术创面临床上有着显著的不同，供皮区创面的安全有效性不支持烧伤创面的安全有效性。
2.5标准化治疗方案
标准化治疗方案是指被普遍接受的创面治疗方案。良好的标准化治疗方案是评价研究药物有效性和安全性的基本前提。临床试验一般在多中心进行，中心间标准化治疗方案会有所不同。不同的标准化治疗方案对临床试验结果可能产生不同的影响，建议所有参与研究的中心尽量采用相同的标准化治疗方案。如果采用相同的标准化治疗方案有操作层面不切合实际，应考虑按研究中心进行随机分层。但是，各中心的样本量应足以评价伤口疗效的差异。
基本原则是，临床试验中采纳的标准化治疗方案应该是优化的有利于创面愈合的方案，并在临床试验方案中事先予以说明。标准化治疗方案的一致性有利于减少变量对疗效评价的影响。在临床试验的早期，建议采用统一的标准化治疗方案，这样有助于减少变量对疗效观察的影响，便于观察出初步的治疗效果。如果希望研究药物与多个标准化治疗方案进行比较，应将标准化治疗方案可能对疗效产生影响的因素考虑在内。如果多个标准化治疗方案在同一个临床试验中存在，应对标准化治疗方案进行分层。标准化治疗方案通常对下述处理因素进行了规范，对包括复苏治疗、合并症处理、创面清创、伤口闭合、创面感染控制、疼痛控制、营养支持、抑制过度疤痕形成等在内的因素进行标准和程序化处理。由于大的烧伤中心都有自己固定的处理流程，所以应对标准化治疗方案进行分层。由于标准化治疗对预后产生深远的影响，中心间应尽量保持标准化治疗方案的一致性。
2.6 有效性终点考虑
创面治疗药物分两大类，促进创面愈合；改善创面质量（而不是创面愈合）。
2.6.1 促进创面愈合
2.6.1.1 伤口完全闭合率
完全闭合是指皮肤完全恢复其连续性，不需要引流或包扎,并且在随后的随防时间点得到确认（一般为2周）。一般情况下，支持此适应症的研究应在特定的时间点测定伤口完全闭合率。特定的终点测定时间点设置应依据疾病的自然病程和对标准化治疗方案所预期的治疗反应来确定。受试者通常应在伤口完全愈合后进行一段时间的随访（美国FDA建议至少随访3个月）。其目的是区分真性愈合和暂时性伤口覆盖，判断研究药物是否影响伤口愈合的强度，并监测研究药物对周边组织可能产生的影响。
部分伤口愈合可以提示相应的生物学活性，对研究药物的有效性提供支持，但不能作为临床有效性的主要证据。由于伤口大小的统计学差异所能提示的临床获益尚未确立，而且伤口大小变化的程度的确证性方法也很困难。因此部分伤口愈合，不能作为可以接受的伤口愈合的适应症。但是，部分伤口愈合加速外科伤口闭合是一个接受的适应症，但临床设计尚有一些其他考虑元素。
2.6.1.2 加速伤口闭合
加速伤口闭合应该反映出愈合时间有临床意义的缩短。评价通常设置足够的间隔，以检出研究组间的差异。
如果既要考察药物能否增加创面愈合率，又要考察能否加速伤口愈合，试验设计应有上述两个方面的考虑。
非全层供皮区创面，经过2-3周标准化治疗创面即能完全闭合。如作为供皮区反复取皮的创面，能够提前1-2天时间闭合可以提供临床益处，通常将再次取皮时间可以作为该类创面研究的主要疗效终点。由于在100%完全愈合情况下才能再次取皮，为避免主观判断的偏倚，此类临床试验应采用盲法。但是，能加速供皮区愈合的品种，不应对皮片造成损害。
2.6.1.3 为外科闭合伤口创造条件
如果部分伤口愈合能为外科伤口闭合创造条件，应该把测定外科手术后伤口完全愈合率作为主要疗效观察终点。外科闭合的质量应当在一定时间内进行再评价，以确保该产品不产生不良影响。
2.6.1.4 愈合质量（外观与功能情况）
疤痕形成、创面愈合后皮肤的轮廓和感觉、色素沉着等是评价愈合外观的重要指标。在对愈合质量进行评价时，应该考虑创面的类型与部位，以及是否有可靠的评价手段。导致增生性疤痕的伤口愈合，可能是功能受限等远期并发症的一个重要原因，如增生性疤痕导致关节活动范围受到限制。同样地，降低疤痕形成的药物有可能改善功能。
2.6.2 改善创面质量
某些研究药物，尽管没有提高创面愈合率或加速创面愈合，但能改善创面质量，并能让患者从中获得益处。这些药物应不影响创面愈合，而且创口闭合应作为该类药物安全性评价的一个指标。
2.6.2.1 创面感染的治疗
创面感染影响愈合。抗生素局部应用于创面的主要疗效指标,应该是愈合、预防和治愈感染。
2.6.2.2 清创
坏死组织清除是烧伤标准化治疗方案的重要组成部分。对设计清创类药物临床试验以评价其有效性尚存在争论，但已有先例将促进伤口愈合（增加愈合百分率和加速创面愈合）、降低与清创相关的疼痛、减少与清创相关的出血等作为有效性评价终点。当伤口闭合不作为主要疗效评价终点时，研究应该评价清创是否影响了伤口愈合。
2.6.2.3 伤口疼痛控制
应对疼痛指标进行明确限定。此类适应症，作为安全性评价指标应评价研究药物是否对伤口愈合产生影响。
2.6.3 暂时性创面敷盖
作为支持治疗的组成部分，像皮肤一样作为一种屏障。临床试验终点应该反映其临床屏障功能，如防止创面液体丧失或降低感染发生率。如果愈合不是主要疗效评价指标，应作为安全性指标进行评价。
2.6.4 其他。
2.7 安全性考虑
2.7.1 免疫反应
生物制品或其他一些药品，可能会产生相关抗体，此种情况应在临床试验前后对抗体进行检测，并进行相应的临床安全性观察。
2.7.2 药代动力学研究
局部用药品种，在临床试验早期应观察创面吸收情况。通常采用药代动力学研究方法，对血清样本进行测定。影响系统吸收因素包括创面因素与制剂因素，创面因素包括创面大小与血管分布情况，产品因素包括分子量、化学成分、辅料。由于药物吸收程度与速度受创面影响，所以药代动力学研究的创面应该与临床试验创面基本一致。就生长因子而言，由于该类药物在体外纳克水平即具有生理活性，相当低的局部用量从创面吸收（<1%），就有可能具有相当的临床意义，所以对于此类药物应进行药代动力学研究。又由于生长因子为内源性物质，所以在进行药代动力学时应考虑叩除血清本底。
系统吸收的量取决于多种因素，包括活性成份的浓度、用药面积、用药体容、用药频率、药物与创面接触时间。药代动力学应在适应症人群中进行，健康志愿者由于皮肤完整而无法对吸收的程度和量进行预测。
2.7.3 刺激与接触过敏
如临床前或以往临床应用提示研究药物可能引起过敏、皮肤刺激或皮炎等，建议先在完整皮肤进行试验。然后依据研究结果，与临床试验单位商定该品是否具备在患者进行试验的安全性基础。

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