胰岛素雾化吸入剂Exubera生物药剂学研究工作简介

审评五部审评十室内分泌项目组

肺泡表面积大（约100 m2），对大分子物质有适宜的通透性，血管丰富，粘膜纤毛清除率小，与胃肠道给药相比化学降解和酶降解程度低，经肺吸入给药一直是胰岛素等大分子药物非注射途径给药的研究热点。辉瑞与赛诺菲安万特公司共同开发胰岛素雾化吸入剂在历经多年研究后，于2006年1月27日获得FDA批准上市,商品名Exubera，规格1mg和3mg。Exubera的临床研究长达十余年，包括30多项单剂量临床药理研究以及20多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验。目前，国内也有一些研究单位和制药企业在积极开展非注射途径胰岛素给药制剂的研究。Exubera的研究思路和经验可能会对国内这类产品的开发提供有益的借鉴。我们将Exubera生物药剂学方面相关研究资料进行了整理，在此与医药界同仁分享，共同进行探讨。
在Exubera的早期临床研究中，通过一系列试验确定了后期临床研究使用的处方和吸入器。在后续临床研究中进行的生物药剂学方面的研究工作主要包括生物利用度的测定，生物等效性试验，给药剂量与血药水平关系的研究等。上述研究工作为Exubera说明书相关内容提供了科学依据，对Exubera临床试验也提供了重要信息。
一、Exubera的早期临床研究
Exubera由胰岛素粉剂和专用吸入器组成，而胰岛素粉剂是将重组胰岛素和适宜辅料制备的溶液经喷雾干燥后得到的。患者使用专用吸入器，将雾化的胰岛素经口腔吸入送达肺部。研究发现，胰岛素的平均粒度及分布、密度等是影响胰岛素经肺给药疗效的重要因素，而这些主要与Exubera的制剂处方及吸入器特性有关。因此，在I期临床研究中，对Exubera处方和吸入器进行了研究和优化，以提高产品效能，加强对粒度的控制以保证到达肺泡的胰岛素量的重现性。这些研究工作包括将胰岛素量从20％变动为60％（保持辅料不变），包括改变胰岛素生产企业（从Eli Lilly 变为 sanofi-aventis），包括改变吸入器（由P2变为P3）等。
通过这些研究，确定了Ⅲ期临床研究使用的处方、吸入器和标准吸入操作。研究证明，雾化后平均粒度及分布会对制剂生物利用度产生影响，较小粒度的制剂有较高的生物利用度，粒度小于3.3 µm的制剂可以较好地预测胰岛素给药量与体内胰岛素吸收之间的关系。同时，研究证明确定的标准吸入操作可以保证胰岛素给药剂量的一致性和重现性。上述研究不但为后续临床研究提供了有力的支持，也为规格设定、制剂生产及质量控制提供了科学信息。
二、生物利用度研究
相对于皮下注射给药，胰岛素经肺吸入给药在不同人群的吸收程度及变异程度如何，对后续临床研究及指导医生用药有重要意义。
在健康受试者中（禁食状态下）进行了8项研究，比较Exubera与皮下注射胰岛素的相对生物利用度。其中一项研究（016号，n=30）是针对非吸烟者的，另一项研究（023号，n＝24）是针对高加索男性的，实验组给药剂量1mg×1、1mg×2和3mg×1、3mg×2（总剂量相当于1mg、2mg、3mg、6mg），皮下注射液给药剂量3U-18U；血药水平主要采用C－肽法测定，只有一项试验采用正常血糖钳夹技术。研究结果显示，健康受试者在禁食状态下，与皮下注射胰岛素比较，Exubera的平均相对生物利用度在4％－9％。
在各种糖尿病患者（禁食状态下）进行了5项生物利用度研究。3项是在2型糖尿病患者中进行的，其中1项（1004号，n＝20）是针对老年患者和肥胖患者的，另一项是针对妊娠和孕前患者的（1007号，n＝12）；在1型糖尿病患者中进行的研究有2项，包括针对6－11岁和12－17岁的1型青少年糖尿病患者的试验（018号，n=22）。实验组给药剂量1mg、2mg、3mg、4mg、6mg，皮下注射液给药剂量3U-18U；血药水平主要采用C－肽法测定，只有一项试验采用正常血糖钳夹技术。研究结果显示，与皮下注射胰岛素比较，Exubera的平均相对生物利用度约10％。Exubera在2型糖尿病患者中的相对生物利用度（10％－11％）较1型患者（8.2%-10.7%）高，这可能是由于2型糖尿病患者体重较高及注射部位皮下体脂较多导致胰岛素吸收量减少。
由于其他研究已经发现吸烟可以增加肺泡对药物气雾的通透性，因此，考察了吸烟对Exubera生物利用度的影响。4项研究中有3项（016号，1020号，005号）在非糖尿病患者中（分吸烟组和非吸烟组）进行，1项（1003号）在糖尿病患者中进行。结果发现，吸烟者的相对生物利用度为12－19％，而非吸烟者为4.9-11%，说明吸烟可以显著增加胰岛素的吸收和生物利用度。016号研究还证实，停止吸烟3个月后，胰岛素吸收降低了约50％。根据上述研究结果，在Exubera说明书【禁忌】项下注明，EXUBERA不得用于吸烟的糖尿病患者，也不得用于中断吸烟6个月以内的患者；如果患者使用EXUBERA治疗中开始吸烟或重新吸烟，由于低血糖风险增加，必须停止使用EXUBERA而改用其他替代治疗方法。
总体上，年龄、性别、体重指数（BMI）对Exubera生物利用度并无明显影响。但是，在吸烟的患者中Exubera给药后胰岛素吸收有显著增加。
三、给药剂量与血药水平关系的研究
该项试验采用3期临床研究的制剂在健康受试者中进行。考虑到糖尿病患者使用Exubera的起始剂量，试验选择的剂量范围在1mg－6mg，共选择了1mg、2mg（1mg×2）、3mg、4mg（3mg×1＋1mg×1）、6mg（3mg×2）5个剂量水平，通过1mg和3mg制剂联合使用达到需要的剂量。结果的判定主要依据经剂量换算后的AUC0-600等参数。结果显示，Exubera给药剂量在1mg-6mg范围内，Cmax与AUC0-600随剂量呈线性增加，提示该范围内Exubera给药给药剂量与全身吸收是呈线性增加的。
四、不同规格的给药方案的研究
Exubera有1mg和3mg两种规格，是否可以采用3粒1mg规格替代1粒3mg规格产品？在健康受试者中（禁食状态下）进行了一项编号为1006的研究，1mg规格产品连续给药3次，3mg规格给药1次，研究分为两组，各入选26名受试者。结果显示，尽管二种给药方案胰岛素总量一致（均为3mg），但两种给药方案仅Tmax具有可比性，而Cmax、F、AUC0-300等药代参数存在差异，1mg规格连续给药3次较3mg规格单次吸入AUC0-300提高约40％，Cmax提高约30％。根据上述研究结果，Exubera说明书【用法用量】项下注明不得用1mg规格连续给药3次来替代3mg规格给药1次。如果（某些情况下）没有3mg规格产品，只能考虑用2粒2mg规格产品替代。
Exubera两种规格上述药代参数方面的差异是与产品的制剂学相关的。由于1mg规格及3mg规格产品装量不同，对于1mg规格产品，其装量小，使用专用吸入器可以更使胰岛素粉得到更好地雾化，形成更微小的雾粒，导致胰岛素体内吸收增加。
五、临床研究用制剂与上市制剂的等效性试验
由于3期临床研究用制剂与上市制剂在批规模等方面的差异，对3mg规格及1mg 规格的3期临床研究用制剂和上市制剂进行了生物等效性试验，结果证明3mg规格产品临床研究用制剂和上市制剂的生物等效性；而1mg规格产品总体评估结果也显示两种制剂是生物等效的。

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