黑龙江省食品药品监督管理局关于转发国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》的通知（一）

黑龙江省食品药品监督管理局关于转发国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》的通知（一）

黑食药监安发[2007]159号

2007年9月14日

各市（地）食品药品监督管理局：

　　为贯彻《国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》精神，加强药品生产工艺和处方变更的监管，进一步提高药品生产质量，国家局印发了《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办[2007]504号）。为切实贯彻通知精神，做好我省注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，现将该通知转发给你们，并就我局开展核查工作的有关事宜通知如下：

　　一、核查工作的目的
　　（一）排除注射剂类药品因工艺和处方而产生的安全隐患，确保药品生产质量，防止严重质量事故的发生。
　　（二）规范我省注射剂类药品生产秩序，解决我省药品生产企业不按照注册申报的工艺和处方生产、变更工艺和处方不按规定研究和申报的问题，强制药品生产企业严格按照注册申报的生产工艺、处方和GMP要求组织生产，在改变工艺和处方时必须按规定进行研究并依法申报。

　　二、核查的范围
　　对我省47家注射剂类药品生产企业的全部注射剂类药品的生产工艺和处方进行核查。
　　对企业现在不生产的品种，可暂不进行核查，但应以企业正式文件形式提交停产报告并附停产品种清单。如企业拟恢复生产，必须在排产前20个工作日向我局提出申请，按规定程序进行工艺核查并做出处理决定。

　　三、核查工作的组织机构
　　成立黑龙江省注射剂类药品生产工艺和处方核查工作领导小组，全面负责核查工作的开展。领导小组下设办公室，负责核查工作的具体事务，办公室设在我局药品安全监管处。

　　四、工作步骤
　　根据我省实际情况将核查工作分为两步三个阶段。
　　第一步从2007年9月到2007年底前完成大容量注射剂类药品工艺和处方的核查工作；第二步从2008年1月到2008年6月底前完成其他静脉给药注射剂类药品的核查工作。
　　根据国家局的要求除注射剂类以外的其他类药品的核查工作拟于2008年下半年开展，具体事宜另行通知。
　　（一）企业自查阶段
　　从9月21日至10月20日为大容量注射剂类药品生产企业自查阶段，由企业自行组织对其大容量注射剂类药品的工艺和处方按照《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》中的有关规定进行自查，根据本企业的大容量注射剂类药品工艺和处方的变更情况，对照《化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求》和《中药注射剂生产工艺处方核查一般要求》整理申报资料，为下一阶段的申报工作做好充分准备。
　　（二）大容量注射剂类药品核查阶段
　　从2007年10月22日至10月26日为大容量注射剂类药品申报期，申报资料必须完整、详实，过期申报的不予受理。 10月29日至12月15日对大容量注射剂类药品进行核查，做出分类处理决定。
　　（三）其他静脉给药注射剂类药品核查阶段
　　从2007年9月21日至12月31日为其他静脉给药注射剂类药品的企业自查阶段。从2008年1月1日至6月15日为其他静脉给药注射剂类药品核查阶段。

　　五、工作程序
　　（一）申报与受理
　　企业完成自查工作后，向省局领导小组办公室申报。核查工作领导小组办公室将对资料的完整性、真实性和准确性进行形式审查，符合形式审查要求的转入技术审查。
　　（二）技术审查
　　按照国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》中的技术要求，对企业申报资料进行技术审查和分类；制定现场核查方案，组织现场核查和抽样，通知企业现查核查时间。
　　（三）现场核查
　　核查组根据现场核查方案，对企业实施现场核查。现场核查方式为在线核查，即要求企业在线生产所申报品种，核查组在企业申请的20个工作日内对企业申报的实际执行工艺和处方进行全过程的生产状态检查，并对其成品进行抽样，送省药品检验所检验。
　　（四）专家评审
　　组织有关专家按照国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》中的技术要求，根据申报资料内容、现场核查情况及抽验结果对药品进行质量评价、安全风险评估；对工艺处方与质量标准的不相适应性及可能存在的风险进行评价；并对核查药品做出分类处理的初步意见
　　（五）分类处理
　　由局务会根据专家评审意见，按照分类处理原则对注射剂类药品做出分类处理决定。

　　六、处理原则
　　（一）经过核查，企业按原注册申报的工艺和处方生产，能够保证产品质量的，可以继续生产；
　　（二）企业经充分研究和验证后改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产；
　　（三）企业未经充分研究和验证，擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产。
　　除上述情况外，对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，也要视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。

　　七、申报资料要求
　　（一）黑龙江省注射剂类药品工艺和处方核查申报表（附件一）。
　　（二）注射剂类药品生产工艺和处方申报资料目录（附件二）
　　（三）实际执行的工艺和处方
　　（四）原注册申报的工艺和处方
　　（五）现行质量标准
　　（六）工艺和处方变更说明
　　内容包括变更的项目、理由、依据和研究情况综述。
　　（七）相关依据及研究资料
　　相关依据和研究资料的内容应根据所报品种的工艺和处方变更情况，参照《化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求》和《中药注射剂生产工艺处方核查一般要求》的规定执行，如有特殊情况的，应在工艺和处方变更说明中予以说明。
　　（八）格式要求
　　所报资料均应为A4纸打印件，每项申报资料均应附封页，注明申报企业名称、药品名称、批准文号、规格及申报资料项目名称并加盖企业公章。《黑龙江省注射剂类药品工艺和处方核查申报表》在报送纸质文本同时，应报送电子文本，电子文本必须使用EXCEL软件制表填写，行高列宽可调，但项目不可改动。
　　（九）如企业存在停产品种，除应在《黑龙江省注射剂类药品工艺和处方核查申报表》“生产状态”项目中填写“停产”外，还应以企业正式文件形式报送停产报告并附《停产品种清单》（附件三）。

　　八、相关要求
　　（一）各级药品监督管理部门应高度重视核查工作，充分认识到核查工作对保证药品质量，消除药品安全隐患的重要意义和作用，在核查工作中增强使命感和责任心，对核查工作给予大力支持与配合
　　（二）各级药品监督管理部门应加强对相关药品生产企业的监督和宣传工作，使企业对核查工作提高认识，认真对待，端正态度，消除侥幸心理，抢前抓早，做好准备工作。各相关企业应本着对企业生存和发展的负责态度积极配合核查工作。
　　（三）药品生产企业作为药品安全第一责任人，必须对所生产的药品质量负责，必须按照要求的时限如实申报注射剂类药品生产工艺和处方情况，申报资料内容必须真实、完整，数据准确。凡隐瞒事实，不如实申报生产工艺和处方，或者改变生产工艺和处方仍不按规定提交药品注册补充申请的，或者应停止生产而拒不停产的，一经发现坚决严肃查处。

　　国食药监办[2007]504号文件请到省局网站查阅。

　　国家局关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知

　　（国食药监办[2007]504号）

　　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　为贯彻《国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》精神，加强药品生产工艺和处方变更的监管，进一步提高药品生产质量，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作。现将《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》印发你们，并就有关事项通知如下：

　　一、注射剂类药品生产工艺和处方核查的重点是大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品生产工艺和处方。各省局应在2007年底前完成大容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况；2008年6月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类药品的核查工作；其他类药品的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排，核查工作进展及完成情况应及时汇总并上报国家局。

　　二、各省局应做好注射剂类药品生产工艺和处方核查的宣传工作，加强与药品生产企业的沟通，动员生产企业配合做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。
　　各省局在注射剂类药品生产工艺和处方核查工作中，可参照“部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素”（附件1）、“部分中药注射剂高风险品种名单”（附件2）以及“部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单”（附件3），对辖区内药品生产企业所生产的注射剂类药品进行风险评估。根据评估的风险程度，分清轻重缓急，有重点地开展核查工作。药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。

　　三、药品生产企业作为药品安全第一责任人，必须对所生产的药品质量负责，必须按照要求如实申报注射剂类药品生产工艺和处方情况。凡隐瞒事实，不如实申报生产工艺和处方，或者改变生产工艺和处方仍不按规定提交药品注册补充申请的，一经发现要坚决查处。
　　在此次核查工作中，对药品生产企业经过充分的研究和验证而改变药品生产工艺和处方，且产品质量能够得到保证的品种，各省局应要求生产企业按照相关规定提交药品注册补充申请。药品审评部门应当在规定的时限内完成技术审评工作。

　　四、各省局应高度重视注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，充分认识开展核查工作对降低药品安全风险确保人民用药安全的重要意义，充分认识核查工作的紧迫性、复杂性和长期性，要切实加强领导，落实责任，制定切实可行的实施方案，确定牵头部门，按照实事求是的原则做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。

　　国家局将对核查工作进行督查。各省局在开展核查工作中有何问题，请及时与国家局药品安全监管司联系。

　　国家食品药品监督管理局

　　二○○七年八月十日

　　注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案

　　为进一步规范注射剂类药品生产秩序，解决药品生产企业不按照注册申报的工艺和处方生产、变更工艺和处方不按规定研究和申报的问题，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，并制定本工作方案。

　　一、工作目标
　　通过开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，进一步规范企业改变工艺和处方的研究和申报行为，排除注射剂类药品质量安全隐患，确保药品生产质量，防止严重质量事故的发生。
　　药品生产企业必须严格按照注册申报的生产工艺、处方和GMP要求组织生产，改变工艺和处方必须按规定进行研究并依法申报。

　　二、组织实施
　　（一）国家局统一组织对注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，制定技术要求，组织修订国家药品标准，组织对重点高风险品种进行抽验和现场检查。
　　（二）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（以下简称省局）负责辖区内药品生产企业注射剂类药品品种的工艺和处方核查工作，按照国家局统一部署，组织实施企业申报、按照品种的处理原则分类处理、汇总上报、督促企业整改等工作。
　　（三）各省局应当对辖区内注射剂类药品进行全面的质量评价和风险评估，应当依据风险程度评估结果，分轻重缓急，对生产环节存在的问题予以纠正和处理。
　　（四）工作步骤：
　　各省局根据本辖区内注射剂类药品生产企业数量，产品品种种类及生产情况，进行全面调查摸底，可按以下方法开展核查工作：
　　1.申报登记：省局组织辖区内企业对所生产的注射剂品种进行申报，要求生产企业如实提供每个品种的实际生产工艺和处方、原注册申报的工艺和处方、所执行的质量标准，说明变更理由并提交依据或验证资料。
　　对企业现在不生产的品种，可暂不进行核查，如企业拟恢复生产，必须提出申请并进行工艺核查。
　　2.分类处理：各省局对企业上报的资料进行审查，按照国家局制定的技术要求进行分类，必要时应对申报企业进行现场核查和产品抽样检验。如药品生产企业无法提供原注册申报工艺和处方的，应以审批档案作为核查依据；亦可要求药品生产企业提供现行生产工艺和处方，并提交与通用工艺和处方或者其他企业同品种进行对比的研究资料。
　　3.建立档案：各省局应建立药品生产工艺及处方等资料档案，作为日常监管、现场核查及企业变更的依据。
　　4.汇总报告：各省局应及时将阶段性开展生产工艺和处方核查工作情况、存在的问题及处理结果进行汇总并上报国家局。

　　三、处理原则
　　（一）经过核查，企业按原注册申报的工艺和处方生产，能够保证产品质量的，可以继续生产；
　　（二）企业经充分研究和验证后改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产；
　　（三）企业未经充分研究和验证，擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产。
　　除上述情况外，对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，也要视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。

　　四、相关要求
　　开展对注射剂类药品生产工艺和处方核查工作任务重、政策性强、技术难度高，各省局要充分认识作好该项工作的重要意义，加强领导，充分做好药品生产企业的宣传动员工作，组织制定严密实施方案，明确分工，落实责任，切实完成好工艺核查工作，坚决消除注射剂类药品安全隐患。

　　附件1：部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素

品种

高风险品种

氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液

胸腺肽氯化钠注射液

骨肽氯化钠注射液（骨肽、复方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射剂也存在部分同样问题）

注射用牛肺表面活性剂

大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液

穿琥宁注射液，穿琥宁氯化钠注射液

炎琥宁注射剂，炎琥宁氯化钠注射液

莪术油注射液，莪术油葡萄糖注射液

利福霉素钠注射液，利福霉素钠氯化钠注射液

利福平注射液

细辛脑注射液，注射用细辛脑

复方甘草酸单铵S葡萄糖注射液

亮菌甲素氯化钠注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液

较高风险品种

氨基糖苷类抗生素氯化钠注射液

法莫替丁葡萄糖注射液，盐酸多巴胺葡萄糖注射液，环磷腺苷葡萄糖注射液，环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液，氨甲苯酸葡萄糖注射液，盐酸精氨酸葡萄糖注射液盐酸赖氨酸葡萄糖注射液

三磷酸胞苷二钠氯化钠注射液，三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液

乌司他丁注射液

一般风险品种

维生素C葡萄糖注射液，维生素C氯化钠注射液

氨基糖苷类抗生素小水针

注射用呋布西林钠

硫酸特布他林注射剂

乌司他丁粉针

　　附件2：部分中药注射剂高风险品种名单（略）

　　附件3：部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单（略）

　　附件4：＿＿＿省、自治区、直辖市注射剂类药品工艺和处方核查工作汇总报表（略）

　　附件5：化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求（略）

　　附件6：中药注射剂生产工艺处方核查一般要求（略）