头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究应注意的问题

审评三部陈国灿胡晓敏孙涛

摘要：目前含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方制剂的申报量日益增加，审评过程中发现该类品种的立题依据和临床前研究存在一些问题。本文根据中心有关专题讨论会精神，结合目前对含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方的认识以及研究现状，阐述了该类品种在立题时应考虑的因素，以及除常规要求外，在临床前有效性和安全性研究中需特别关注的问题。
关键词：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方立题依据临床前研究

β-内酰胺类抗生素中头孢类抗生素是临床应用最广泛的抗生素，但由于该类抗生素易被致病菌所产生的β-内酰胺酶水解，以及抗生素的滥用，而产生了日益严重的耐药性。解决此类抗生素耐药性的途径之一是通过与β-内酰胺酶抑制剂的组方，恢复抗生素原有的抗菌活性和抗菌谱，从而提高其临床疗效。目前该类复方制剂中头孢类抗生素主要为第二、第三代头孢菌素等，β-内酰胺酶抑制剂主要为他唑巴坦与舒巴坦等。
最近一段时间来，此类复方制剂的申报数量不断增加，但在具体审评中发现，往往存在立题依据不充分、药理毒理试验设计不全面等问题。本文针对目前该类品种临床前研究应注意的问题进行探讨，期望对注册申请人在含酶抑制剂的新组方或新配比进行研究时有所帮助。
一、立题依据
开发复方制剂的前提和关键是立题依据合理。对于新组方品种（首次将某抗生素与某酶抑制剂组方者），应着重从以下几方面考察其立题依据：
1、组方立题与临床耐药现状吻合：
任何产品的开发都必须考虑临床需求的实际，对于含酶抑制剂的抗生素复方，其立题依据应与临床耐药的现状相吻合。也就是说，产β-内酰胺酶的耐药菌株引起的感染已成为临床急需解决的问题。例如：三代头孢菌素在我国临床应用的耐药率较国外文献报道的低，仍是控制革兰氏阴性菌的有效药物，因此，一般不提倡三代头孢菌素与酶抑制剂组方。
2、耐药机制与酶抑制剂的作用机理吻合：
从作用机制上分析，β-内酰胺酶抑制剂能否有效抑制耐药的产β-内酰胺酶菌株。β-内酰胺酶分多种亚型，而不同的酶抑制剂可能只对其中的某些亚型有抑制作用，对其它亚型无效。因此应有文献或试验数据说明组方中抗生素的耐药机制与所用酶抑制剂的耐药机制是吻合的。
3、抗生素本身的抗菌活性和抗菌谱：
β-内酰胺酶抑制剂只能起到抑酶作用，恢复抗生素对产酶耐药菌的抗菌活性，但并不能提高抗生素本身的活性。因此对于原本抗菌活性较好，仅由于细菌产酶而由敏感转为耐药的抗生素，与酶抑制剂联合使用才有临床实际意义；而对某些本身抗菌活性不强、抗菌谱窄的抗生素，加入酶抑制剂后尽管体外试验中MIC值会有所降低，也可能是在耐药范围之内，没有实际临床治疗价值。
4、复方中的抗生素与酶抑制剂在药代动力学/药效动力学上吻合：
为保证该复方制剂对产酶耐药菌感染的体内有效性，所用抗生素与酶抑制剂在药代动力学/药效动力学上应该是吻合的。
对于在已有复方基础上增加新配比的品种，应提出新增配比的理由，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有优势、新配比有特殊的适应症范围等。
二、有效性
除按相关技术要求进行抗菌药物药效学试验外，应着重从以下方面考虑，提供组方及配比的选择依据：
1、试验菌株：
试验所用菌株应是近2年内临床分离的、且得到权威机构确认的产酶并对所用抗生素单药耐药的细菌。菌株应具有代表性，菌种分布应广泛，菌株数应符合相关技术要求。
2、判断标准与指标：
体外药效学试验中，应明确各受试菌株对受试药物敏感与耐药的标准，并提供相关依据；应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
3、阳性对照药：
体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
4、需提供的数据：
对于新组方品种，应提供抑酶率曲线，得出两单药配比的可能范围。在上述范围内选取多个配比，进行MIC测定等体外药效学研究，得出药效较好的配比范围。通过体内药效学试验进一步比较所选配比的体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。通过体内外药效学试验筛选组方时，应包括所选配比两侧相邻的配比。
对于新配比品种，应提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料，以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，以支持立题依据。
三、安全性
对于新组方品种，在通过药效学试验确定复方配比后，安全性方面应着重考察组方后毒性是否较单药增加，可通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验来考察（特别是长期给药毒性）。对于新配比品种，应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等。一般采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。如果急性毒性和长期毒性提示复方较单药毒性增加，则应提供药代动力学相互影响的资料。
四、结语
以上是根据中心有关专题讨论会精神，结合目前对含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方的认识以及研究现状，对该类复方临床前研究关注点的一些个人总结和体会。随着对该类复方认识的不断提高，今后针对某些具体申报品种的具体情况，审评中可能会提出更进一步的要求。

头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究应注意的问题

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