审评四部审评七室 张玉琥
多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象
固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响
存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备，原料药及制剂的稳定性，制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。比如不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。
三、药品研发中多晶型问题的基本考虑
一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。
对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备工艺的影响。
在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否必要对药物的晶型进行控制。如果晶型影响药品的生物利用度，或影响稳定性等，就应限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
1、多晶型与制备工艺
药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。
多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。如对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时；而对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证药品质量的一致性。
药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化，如干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片等。暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化。转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、相转化的动力学屏障、压片使用的压力等。假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究，工艺重现性得到了充分验证，制剂的BA/BE也得到了证实，则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。
2、多晶型与生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度，因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对药物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素，包括胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。例如，对于高渗透性药物，由于其吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BE；而对于吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物，不同晶型之间表观溶解度的差异对BA/BE发生影响的可能性较小。此外，对于高溶解性药物，当不同晶型的表观溶解度均足够大，药物的溶出速度快于胃排空速度时，不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响BA/BE。
3、多晶型与稳定性
多晶型可具有不同的物理性质和化学反应性。从稳定性方面考虑，其中一种晶型属于热力学最稳定的晶型（稳定型），其他为亚稳定型。在药物开发过程中，为降低转化为另一种晶型的可能性，以及得到更好的化学稳定性，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标晶型。这种情况下，需要特别关注药品在贮藏期间晶型的稳定性，并采用适当的措施（如适当的处方、工艺、包装及贮藏条件等）避免药品贮藏期间亚稳定型向稳定型的转化。
4、关于质量标准中晶型控制标准
如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶，多晶型问题不大可能对BA/BE具有显著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。
对于制剂，如果使用的是热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准。如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。
四、仿制药研发在多晶型方面的考虑
仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效。对于仿制固体制剂和混悬剂，由于晶型可能影响制剂的稳定性和生物利用度，仿制药研发者应当调研药物是否存在多晶型现象，并考虑和评估多晶型问题的重要性和对策。主要应考虑多晶型对制剂BA/BE的影响，此外还应考虑多晶型对制剂制备和稳定性的影响。
仿制药的活性成份必需与原研药相同。从晶型方面来说，为避免多晶型问题对生物利用度及稳定性的不利影响，建议仿制药采用的晶型也尽可能与原研药相同，以保证仿制药与原研药生物等效，并具有足够的稳定性。
但是，药物的多晶型之间仅是晶体结构的不同，化学结构是相同的。因而对于仿制药，如果生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。美国FDA也批准了一些此类的仿制药上市，如美国上市的华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁的一些仿制药产品，其主药的晶型与原研产品是不同的。
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