痴呆临床试验疗效评价指标研究进展

审评四部审评八室  赵建中

    痴呆可以分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、帕金森痴呆（PPD）等很多种；其治疗目标包括改善症状和控制疾病进展；临床症状又是多方面的包括认知、行为和功能等。因而痴呆临床试验疗效评价指标比较繁杂，且常需多方面同时进行评价。随着基础研究的进展，生物标记物作为疗效评价的替代指标也逐渐成为可能。本文就此方面的进展做一综述。
1.认知
   在痴呆的试验研究中，阿尔茨海默病评分表的认知部分（ADAS-cog）仍然是目前运用得最广泛的认知评价量表，它有好几种语言的版本。完成该表需要20-50分钟。它评价了记忆力、定向力、语言、构造性和行为，而没有评价执行功能和失认。因为量表是为AD设计的，用于评价其它类型痴呆患者也许并不理想。ADAS-cog的严重性与疾病的严重性并不呈线性相关，并具有“天花板效应”和“地板效应”。
   Mohs等人对ADAS-cog的附加评价进行了研究，发现划字测验对评价痴呆的严重性很敏感。认字测验伴回忆延迟，以及迷津测验对研究早期痴呆或轻度认知功能损害（MCI）患者也许是有用的补充。目前一些MCI研究也运用了ADAS-cog表，用它评价研究的结果。同时血管性痴呆和混合性痴呆的药物试验中也运用了该量表，在这些研究中，量表具有评价症状纵向变化的敏感性和可靠性。
对于更晚期的痴呆，运用最广泛的评价工具是严重障碍量表（SIB）。评价的范围与ADAS-cog表雷同。SIB非常可靠且有效，其疗效在中度到重度痴呆中已经被证明。
   简明精神状态检查（MMSE）通常用来区分痴呆的严重性。有地板和天花板效应的限制，评价分数受到年龄和教育的影响。尽管MMSE也用于研究结果的评价，其主要作用还是作为研究的纳入标准。
我们对对症治疗药物特别是认知领域药物的特异性知之甚少。今后随着药物研究的发展，可以预见对认知部分的特别关注与神经精神评价将会成为研究潜在治疗益处的很好的方法。鼓励进行更多细致的神经精神评价，特别是执行功能，并以此作为研究的次要指标来评价。
2. 整体评价
   整体评价采用临床医师整体印象变化量表（CGIC，Clinician’s Global Impression of Change）或临床医师访视印象变化量表（CIBIC，Clinician’s Interview Based Impression of Change），这已经成为痴呆药物临床研究的主要疗效指标之一。它们要求有经验的临床医生做出熟练的判断，判断对于不同水平的患者，治疗是否已经产生了临床可检测的变化。
其它整体评价，例如痴呆评价量表（CDR）和整体恶化评分（GDS）均从各个方面来描述患者的情况，包括症状领域（如记忆力、行为、功能）、社会领域（家庭与爱好、社交活动、个人护理、ADLs），这些量表成为除CGIC/CIBIC-plus之外的替代评价方法。CDR可以评价受试者的总体或各部分的水平，而GDS则针对某个特别的方面。这些整体评价量表已经应用在了许多临床研究中，特别是那些时间超过6个月的研究。
   在使用整体评价量表时有一些重要的限制，需要在今后的研究中进一步细致分析。现有的整体评分量表在评价临床抗痴呆药物的疗效时，并没有考虑患者的表现。此外，尽管CIBIC-plus是具有可操作性的，但最近有数据表明它在评价与认知衰退相反的症状改善时的作用有限。
3.功能障碍
   机能降低与日常活动力（ADLs）丧失是痴呆的核心特点。AD患者中，这种衰减是逐渐进展的。通常开始时是职业能力，随后是每日生活的工具使用能力（IADLs），最后是影响到基本的ADLs（bADLs），如个人卫生管理。ADL水平同样可以用来描述疾病的进展、标志预后，在揭示医护人员负担方面亦有作用。因为这些原因，功能评估作为评价结果的指标被广泛用于痴呆的治疗研究中，特别是在相当晚期的痴呆患者中，已经被作为一种主要的有效的结果评价指标。
功能降低是许多复杂因素相互作用的结果，包括认知降低（特别是执行功能障碍）、行为、运动技能、知觉和感觉能力、并存的疾病和社会差异等因素。然而功能的自动丧失与认知功能的丧失并不平行。
    为评价AD而专门建立了ADL评分，这是一种同时整合了采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚等药物临床研究的结果评价。运用最广泛的量表是阿尔茨海默病功能评价与变化评分（ADFACS）、痴呆残疾评估（DAD）、阿尔茨海默病合作研究-日常活动力（ADCS-ADL）和进行性恶化评分（PDS）。这些量表有一些共同之处。它们都根据对医护人员的访问而评估ADLs和IADLs，并且都能在15-20分钟内完成。只有DAD进行了分等级评价，每一项目中都包括了对功能损害与认知衰退的评估。
4. 神经精神症状
    神经精神症状（NPS）在痴呆患者中很常见。目前该症状的患病率和严重性与日俱增，是导致患者残疾、不良应激、医护负担和成本的主要因素，也是影响入住医护机构的重大决定性因素。这一组症状包括情绪、行为和心境障碍。考虑到这组症状的临床与社会重要性，抗痴呆治疗应该直接针对NPS，特别是针对攻击性精神病和情绪进行治疗。
   情绪评估是非常重要的，痴呆中抑郁的具体诊断非常复杂，需要很好的临床知识、敏锐的洞察力和参考其它方面的信息。用于非痴呆人群的情绪评价量表，如汉密尔顿抑郁量表，可能对轻度痴呆患者有效，但用来评价更严重的痴呆患者却并不可靠，因为后者的语言和理解能力均已严重下降。临床上广泛使用的老年抑郁量表对认知损害正在加重的患者也不可靠。世界上许多神经行为评分量表都包括了情绪一项，但其临床显著性尚未确定。
   对于主要评估痴呆患者情绪障碍的研究，最好是使用专门为痴呆患者设计的量表，并能将医护人员提供的信息整合入评分中。临床研究中，专门评价情绪的两份有用的量表分别是痴呆情绪评价量表（Dementia Mood Assessment Scale）和Cornell痴呆患者抑郁评分（Cornell Scale for Depression in Dementia）。痴呆情绪评价量表用于评价轻度至中度AD患者抑郁情绪的严重性。它是在汉密尔顿抑郁量表的基础上修订而成，但是剔除了过于主观的项目，因而有出错的可能性。而对于较严重的痴呆患者，Cornell评分是个不错的选择，这是一种与医护人员相关的评分，并特别区分了认知和情绪的症状。它对治疗效果的敏感性很高，可用于抑郁和各种严重程度的痴呆患者。
   除了抑郁评分之外，专门用于评价痴呆患者NPS的量表基本上都与医护人员有关。神经精神症状量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）即是一种特别有用的量表。它总结并归纳了各种各样的症状，可以评价12个区域，临床试验积累的有效证据也支持其可靠性和敏感性。AD的行为病理学评分（The Behavioural Pathology in AD Scale, BEHAVE-AD）也是一项有效且可靠的评分，能够评价7个领域中的25种行为。它包括对医护人员不良应激（agitation）的全面评价，该量表已经应用在许多随机对照试验中并显示了一定的信度和敏感性。阿尔茨海默病登记确认与同种痴呆的行为评分（CERAD-BRSD，The behavioral rating scale for dementia of the Consortrum to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease ）也是一份有用的量表，能够评价8个领域中的46个项目。与BEHAVE-AD不同，该量表评价了行为症状的发作频率而非其严重性。
    Cohen-Mansfield 精神不良应激状况量表（The Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CMAI）是一份非常著名的详细评价精神不良应激情况的量表。最初的版本评价了29个不同的方面并适用于护理机构，后来其应用变得更加广泛。
5.生活质量
    越来越多的人同意，在痴呆治疗中生活质量（QOL）是一个很重要的评价有效性的指标，但是，迄今为止，对于如何评价该指标尚未达成一致意见。目前有一些专门针对痴呆QOL的评价量表（例如，QOL-阿尔茨海默病和痴呆QOL）用于评价痴呆患者的QOL。QOL评价的内容、相关应答方法根据使用的目标人群不同而不同。之前人们把QOL评价的注意力放在照料者和观察者上，因为大家认为痴呆患者无法评价自身的QOL，然而，现在有足够的证据证明大部分轻度-中度痴呆患者能够有效地评价他们自己的QOL。另外，使用多种QOL评价方法的研究数据表明，患者自我评分的QOL和医护人员评分的QOL之间有显著差异，不同照料者的评分之间差异也很明显。
   由于还没有充分的证据证明这些QOL评价方法用于疗效判断的可靠性和有效性的，同时对QOL评分过程中潜在的多种混杂因素（例如，合并其它疾病，患者的生活环境等）的影响也知之甚少，所以目前只有很少的痴呆临床研究将患者QOL作为一项治疗结果。
6.生物标记
   在抗痴呆治疗研究中，生物标记发挥了潜在的重要作用。一些AD分子和生化标记工作组进行很多卓有成效的工作。阿尔茨海默病神经影像学动议（ADNI）是国立卫生研究院（NIH）资助的最大研究项目，承担了发展痴呆生物学标记的任务。
   生物学标记在精确确定受试人群方面具有潜在的辅助作用，能够通过募集更多的同质的受试者而减小样本量。也可能帮助诊断MCI。最理想的情况是能够评价症状治疗和控制疾病进展治疗的应答。当生物学标记发展成熟之后，会成为临床和神经精神评价的一大补充，并可能成为AD研究中的替代终点。
    现在认为有相当一部分脑脊液（CSF）和血液生物标记物对AD和其他类型痴呆的诊断有价值，但还需要进一步确认。目前最有价值的CSF生物标记物，是那些在AD发病过程中起作用的基础物质，一个是CSF磷酸化tau蛋白是目前唯一具有足够的敏感性和特异性，能够用于诊断的生物学标记物。据报道，其鉴别AD与其它类型痴呆，以及鉴别进展性MCI的特异性和敏感性在85%-90%之间。另一个是Aβ1-42，但检测其在血浆和CSF中的水平，发现CSF中的标记水平与疾病的病程及严重程度没有相关性。它在鉴别AD和其他类型痴呆方面的作用仍不确定。CSF中磷酸化tau蛋白（单独检测或与CSF Ab一同检测）能够使参加MCI试验的病人更具有同质性，但是尚没有证据表明血液或CSF的指标在监测疾病进展中有实用价值。
   在生物标记物的开发使用中，多个指标联合使用会比单个指标更有优势，并应开发无创的和容易获得检测样本的技术。检测的方法本身，也必须是可重复的、可靠的，价格也要相对低廉。当前的AD临床试验研究中，作为研究的一个部分，鼓励收集并保存生物学标本对于将来生物学指标的发展将会有很大帮助。