包含非强制性建议

屈螺酮；炔雌醇；L-5-甲基四氢叶酸钙生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	屈螺酮；炔雌醇；L-5-甲基四氢叶酸钙
剂型/用药途径：	片/口服
推荐的研究方案：	3个

1．研究类型：禁食

试验设计：单剂量、双向交叉体内试验

给药剂量：3 mg/0.03 mg/0.451 mg屈螺酮，炔雌醇，L-5-甲基四氢叶酸钙片

受试者：健康男性和非孕女性，普通人群。
附注：为了减少叶酸的摄入，在临床试验期间应向受试者提供可忽略的叶酸摄入量。请测量并报告研究期间每餐提供的食物中叶酸的总摄入量。

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2．研究类型：进食

试验设计：单剂量、双

给药剂量：3 mg/0.03 mg/0.451 mg

受试者：健康男性和非孕女性，普通人群。

附注：参见上述附注。关于用于进食研究中高脂肪食物热量成分的信息请参考盐酸胺碘酮片的生物等效性试验指导意见草案

3．研究类型：禁食

试验设计：单剂量、双向交叉体内试验

给药剂量：0.451 mg L-5-甲基四氢叶酸钙

受试者：健康男性和非孕女性，普通人群。

附注：参见研究1附注

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待测分析物（在适当的生物体液中）：对于复合片，检测血浆中的屈螺酮、炔雌醇，基线校正后的血浆/血清中L-5-methytetrahydrofolate (L-5-MTHF)；单成分片检测L-5-MTHF。

L-5-MTHF的分析测定采用基线校正的方法，在所有的药动计算中，在禁食至少10小时后，测定给药前0.5和0个小时的L-5-MTHF水平，以消除内源性噪音干扰。采用给药后浓度减去给药前浓度的平均值的基线校正方法。修正后的血浆浓度呈负值，将其该值设为0。并且任何以给药前剂量浓度为基准的对象，如超过其Cmax的5%，应被排除在统计分析之外， 90%置信区间的计算应基于剩余数据。

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：血浆中的屈螺酮、炔雌醇，基线校正后的血浆/血清中(L-5-MTHF)。

对未使用或使用基线校准的数据都要进行统计分析。生物等效的评价标准将基于基线校正的结果。

数据交叉引用和体内试验的豁免要求：

给药剂量为3 mg/0.02 mg/0.451 mg的复合片和0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙的试验符合以下条件的可以申请豁免：（i）交叉引用一项屈螺酮/炔雌醇/L-5-甲基四氢叶酸钙，3 mg/0.03 mg/0.451 mg的研究和另一相关注册申请中的一项L-5-甲基四氢叶酸钙（0.451mg）的禁食研究，（ii）所有剂量组的体外溶出试验数据可接受（iii）3 mg/0.02 mg/0.451 mg和3 mg/0.03 mg/0.451 mg的处方比例相似，两个申请中0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片的处方一致。

如果先申请上市低规格3 mg/0.02 mg/0.451 mg的复合片和0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片，应先进行与相同规格参比制剂相比较的，低规格的禁食和进食两种生物等效性试验。以及0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片的禁食生物等效性试验。如果在此之后准备上市高规格3 mg/0.03 mg/0.451 mg的复合片和0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片，应再以上生物等效性试验的基础上，再进行高规格的禁食生物等效性试验。

请注意，3 mg/0.02 mg/0.451 mg的复合片/0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片和3 mg/0.03 mg/0.451 mg的复合片/0.451mgL-5-甲基四氢叶酸钙片是两个不同的NDA申请，需要分别提交申请。请参考the Guidance for Industry, Variations in Drug Products that May Be Included in a Single ANDA，网站为http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072892.pdf

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评申请时确定。

Drospirenone;EthinylEstradiol;LevomefolateCalcium(屈螺酮、炔雌醇、叶酸钙)生物等效性指导原则草案

屈螺酮；炔雌醇；L-5-甲基四氢叶酸钙生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

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