结核病体内辅助诊断试剂（皮试变态反应原）临床试验审评的一点体会

审评三部李娅杰

摘要本文总结了对结核病体内辅助诊断试剂（皮试变态反应原）临床试验审评中的认识及与专家沟通交流的收获。

结核病严重影响人民健康,是我国重点防治疾病之一。为解决肺结核病及时、准确诊断这一难题，许多科研工作者工作一直致力于改进现有结核病诊断技术或研发新的诊断方法，而结核病体内辅助诊断试剂是其中研发热点之一。
除临床早已应用的纯蛋白衍生物(PPD)外，结核病体内辅助诊断试剂在国内外均处于研发阶段，申请上市的很少。近期药品审评中心承办了该类品种的临床试验技术审评工作，由于此类品种进行临床试验的经验很少，笔者现对该试验审评工作中的一点认识进行了初步总结，希望能对相关人员有所帮助，同时也希望大家对其中不对的地方予以指出。
目前研制或临床应用的结核病体内辅助诊断试剂为有免疫反应原活性的物质, 该物质可引起结核杆菌感染者的皮肤反应，因此可通过观察有无皮肤反应来帮助判断受试者有无结核杆菌感染。对于诊断试剂使用者来说以下几点是非常重要的，即：1）是什么样的皮肤反应为阳性反应，其判读标准是什么（如PPD以皮内注射后皮肤硬结及红晕反应平均直径为观察指标 ,以平均直径≥5mm 者判为阳性）；2）观察皮肤反应的最佳时间在什么时候（如PPD在48-72小时判读结果）；3）其对辅助诊断结核病的敏感性和特异性为何（即其诊断价值有多大）；4)该试剂有无提供其他方面的帮助（如对菌阴结核的诊断效能如何、对肺外结核的诊断价值有多大）……？
上述问题需通过临床试验来解决。在临床试验中应注意以下几个方面：
1、关于其皮肤反应的最佳观察时间和阳性判断标准应有科学依据，而不宜基于PPD皮肤反应的最佳观察时间和阳性判断标准来推断；
2、临床试验设计不同于一般临床试验，应符合诊断试剂的要求。试验设计时需要具有统计学意义数量的阳性病例和阴性病例。通过在阳性病例中进行试验确定该诊断试剂的敏感性（真阳性、阳性符合率），通过在阴性病例中进行试验确定其特异性（假阳性、阴性符合率），从而为临床医师应用该试剂提供信息支持。
3、临床试验的阳性病例（即确诊为结核病的患者）诊断标准应采用金标准——找到结核杆菌或病理证实，因为其他诊断标准目前均无法排除误诊的可能，而基于可疑病例基础上计算的敏感性并不能真正反映该诊断试剂的诊断效能。对于痰涂片阳性，正如中华医学会结核病学分会2001年订的《肺结核诊断和治疗指南》中指出：“涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在,不能区分是结核菌还是非结核分支杆菌……分离培养法便于与非结核分支杆菌鉴别,是结核病诊断金标准”，因此痰涂片阳性也不能作为确诊结核的证据。当然，该《指南》同时指出“由于我国非结核分支杆菌病发病较少,故检出抗酸杆菌对诊断结核病有极重要的意义”。因此如在统计分析时对痰涂片阳性的病例进行诊断效能统计对指导临床诊断应具有一定意义。
4、临床试验的阴性病例（即确诊未感染结核杆菌的受试者）诊断标准较难确定，但应符合目前对该类人群的共同认识。不应选择免疫系统异常的受试者（如癌症患者、系统性红斑狼疮患者等），以免影响对诊断试剂特异性的正确判断。
5、由于目前对于肺外结核和菌阴结核的诊断非常困难，因此在临床试验中入选相应病例对提高诊断试剂的临床应用价值是有意义的，但需要注意“肺外结核”和“菌阴结核”诊断的可靠性。
6、有采用同体双臂自身对照设计进行PPD体内诊断试剂临床试验的文献报道，此时要考虑到此设计是否会影响对全身不良反应的评价。
当然，正如PPD被人们所认识并合理使用需要一个过程一样，对任何结核体内诊断试剂的临床应用价值的认识，是在临床实践过程中逐渐形成的，但最初的试验基础可为临床工作者应用该诊断试剂提供必要的数据。因此该试验应建立在科学基础上——从某种程度上讲临床试验科学与否也决定了诊断试剂的最终命运。

结核病体内辅助诊断试剂（皮试变态反应原）临床试验审评的一点体会

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