包含非强制性建议

二十碳五烯酸乙酯生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：二十碳五烯酸乙酯

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：1个体外试验或2个体内试验

体外试验方案

假设试验满足以下条件：(1)遵从附录中关于活性药物成分(API)和抗氧化剂的建议，并且(2)受试制剂和参比制剂的胶囊填充物被视为非常相似，则可仅基于体外方法（下述胶囊破坏定量试验）建立生物等效性，确保API可从胶囊中等量释放出来。

胶囊破坏定量试验

胶囊破坏定量试验法应测定二十碳五烯酸乙酯在水性试验介质中的释放情况。为了得到准确的释放曲线，应在早期（例如，5、10、15、20和25分钟时）尽可能多地取样，直到至少80%的药物从胶囊中释放出来。该方法应具有充分的区分能力，从而以可接受的变异性检测出剂型之间的潜在差异。

根据FDA获得的信息以及USP药典论坛中的建议^[1]，目前已表明，与传统的USP仪器1（转篮法）和仪器2（桨法）相比，USP仪器4（流通池法）是处理溶解性较差的药物的最佳仪器。此外，表面活性剂的使用在二十碳五烯酸乙酯药品的体外药物释放方法开发过程中也非常关键。

厂商应使用USP仪器4（流通池法）针对药品开发体外药物释放方法。如果需要，还可以使用USP仪器2开发另一种方法，然后将其与使用仪器4开发的方法进行比较。应将通过USP仪器4和仪器2（如果执行）获得的数据提交至生物等效性试验机构，由此机构进行评价并确定最合适的方法。

^[1]Marques, MRC, Cole, E. et al.Stimuli to the Revision Process: Liquid-filled Gel Capsules.USP Pharm Forum

2009; 35(4,July-Aug) 1029-41.

厂商应提供所有溶出度试验方法开发数据，证明所研究的溶出度试验方法已针对以下（但不限于）参数进行了系统优化：

1.溶出介质和溶出体积

2.表面活性剂和浓度

3.用于样品收集和制备的过滤器类型和规格（如果适用）

4.酶和浓度（如果适用）

5.转速（USP仪器2（桨法））

6.流速（USP仪器4（流通池法））

USP仪器4的其他参数：

7.系统模式（关闭与打开）

8.池类型（尺寸单位：mm）

9.玻璃珠（尺寸单位：mm）

10.玻璃珠载量（重量单位：g）

11.上样量（体积单位：mL）

12.分流比(%)

13.样品管规格（体积单位：mL）

优化各参数时，还应在所选最终值附近测试至少5个值（0除外）。优化数据应能够证明所选值为适合的最佳值。例如，要选择0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)作为最终药物释放介质，还应提交使用0%、0.25%、0.35%、0.65%和0.75%的SLS作为介质时得到的试验数据进行比较。此外，还可提交其他科学依据和证据来支持最终参数值的选择。优化试验中的每次测定应使用6个制剂单位的样品。采用最佳方法进行最终试验时，应使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂。

体内试验方案

假设已通过遵从附录中指定的定性和定量标准建立API等效性，则通过利用药动学终点进行体内试验来建立生物等效性。建议进行2个体内生物等效性试验。

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：1 g二十碳五烯酸乙酯

（剂量：4粒x 1 g凝胶胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

a)如果要对二十碳五烯酸乙酯胶囊使用参比制剂校正的平均生物等效性方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关如何利用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行统计学分析的详细信息，请参阅孕酮口服胶囊生物等效性试验指导意见草案，网址为

b)建议申请人在给药前至少48小时至给药后至少36小时内对受试者饮食进行控制。饮食控制阶段应限制食物中的EPA含量。

c)建议根据给药前24到0小时（含）内采集的三个或三个以上(>3)样品的平均值计算基线测定结果。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

1)血浆中的EPA总脂质

2)经基线校正的血浆中的EPA总脂质

3)血浆中的游离（未酯化）EPA脂质

4)经基线校正的血浆中游离（未酯化）EPA脂质

生物等效性评价依据90% CI可信区间）：经基线校正的EPA总脂质

请提交经基线校正的游离（未酯化）EPA脂质数据以及使用参比制剂校正的平均生物等效性方法得到的统计分析数据作为支持证据。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：1 g二十碳五烯酸乙酯

（剂量：4粒x 1 g凝胶胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：推荐的试验餐应为高脂、高热量且EPA含量少的食物。请参阅空腹生物等效性试验的注释了解更多详细信息。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

1)血浆中的EPA总脂质

2)经基线校正的血浆中的EPA总脂质

3)血浆中的游离（未酯化）EPA脂质

4)经基线校正的血浆中游离（未酯化）EPA脂质

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：经基线校正的EPA总脂质

请提交经基线校正的游离（未酯化）EPA脂质数据以及使用参比制剂校正的平均生物等效性方法得到的统计分析数据作为支持证据。

附录

API等效性

二十碳五烯酸乙酯是EPA-E在美国公认的名称，属于一种源自鱼油的长链多不饱和ω-3脂肪酸酯。药品说明书中列出的二十碳五烯酸乙酯含量为1g。为了确保RLD的等效性，FDA建议仿制药产品配方中应含有等量的二十碳五烯酸乙酯。为了达到此目的，我们可采用相应的验证方法使仿制药配方中二十碳五烯酸乙酯的含量落在其定量范围内。此定量范围需要通过多批次RLD中的二十碳五烯酸乙酯含量来确定。

非有效成分

如药品说明书中所述，RLD封装油配方中含有以下抗氧化剂：

•生育酚

仿制药配方中生育酚的含量应与RLD中的相同。就二十碳五烯酸乙酯而言，我们可采用相应的验证方法使仿制药配方中生育酚的含量落在其定量范围内，从而得到等量的生育酚。此定量范围需要通过多批次RLD中的生育酚含量来确定。

2二十碳五烯酸乙酯胶囊说明书。2012年7月26日发布版本。

二十碳五烯酸乙酯生物等效性试验指导意见草案

二十碳五烯酸乙酯生物等效性试验指导意见草案

体外试验方案

胶囊破坏定量试验

体内试验方案

待测分析物（在适当的生物体液中）：

待测分析物（在适当的生物体液中）：

附录

非有效成分

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