如何判断按公斤体重和/或速度给药的改变剂型品种规格设计的合理性

审评四部审评七室王涛

针对国内药品增加规格的复杂的注册现象，国家药品食品监督管理局发文[食药监注函2004第91号《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》]（以下简称局发文）做了相关要求。同时药审中心就规格问题召开了数次讨论会，相关的会议纪要也刊登在了CDE网站。但是，在审评实践中，遇到了一些如按公斤体重和/或速度给药的改变剂型品种等局发文所不能涵盖的特殊情况，该情况下判定规格的合理性较为棘手。就该情况，我们进行了如下整理与分析。
一、单次用药剂量的不确定性：
按公斤体重和/或按速度给药的品种，均由于临床用药的个体化而存在每个患者单次用药剂量的不统一，也即单次用药剂量的不确定性。目前这类品种也有企业申请改变剂型或增加新的用药规格，但这类品种无法用局发文对规格设置的合理性进行判定。
二、规格设计的基本要素
规格是指一个剂量单位中含活性成份的量。通常情况下，对于一个创新药而言，其规格的设计应满足用药剂量和药剂学技术两个方面的基本要求。
从用药剂量的角度：在临床试验阶段，通常设计多个规格来满足对有效性剂量的探索。在申请上市时，由于已经根据临床试验结果确定了最佳的单次用药剂量或剂量范围，一些虽然用于剂量探索，但不能满足用法用量需求的规格，已经完成其临床试验的使命，不再作为拟上市规格进行申报；而那些能满足用法用量需求者，则作为拟上市规格进行申报。
从药剂学角度：主药的含量应依据给药剂量设计，只有在一些药剂学无法实现的情况下，方可以考虑设计小规格以满足药剂学技术要求。
基于上述，认为规格设计的基本要素为用药剂量和药剂学技术。
对于改剂型品种，规格设计应同时有用法用量与药剂学技术两方面的考虑。按公斤体重和/或速度给药的改剂型品种也不例外，只是由于单次用药剂量的不确定性，影响了规格合理性的判定而已。
三、对于按公斤体重给药或速度给药的改剂型品种规格问题
对于改剂型品种规格合理性问题，中心曾数次召开会议，确定了基本原则。对于一般的药品，改剂型品种规格的确定应该根据原剂型说明书的用法用量来确定，并应符合国家药品食品监督管理局发文[食药监注函2004第91号《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》]以及药审中心关于增加规格品种部间协调会纪要精神。
对于按公斤体重和/或速度给药的改剂型品种，如果根据原剂型用法用量来确定，存在两个方面的问题：第一，可能会派生出无数规格；其二，难以设计合理的规格，还可能存在安全性隐患。因此这种情况下，对于这类品种尽量不进行剂型改变，确有需要改变剂型则结合原创品种的上市规格情况进行综合考虑。尽管存在单次用药的不确定性，但原创品种上市规格为根据临床试验结果而确定，能满足用法用量基本需求，应视为其它剂型规格设置的重要依据。基于此，对于此类以公斤体重和或速度给药的改剂型品种，首先应判断改变剂型的合理性，通常情况下，对于按照公斤体重和或速度给药的药物，其本质上是需要个体化用药。该类个体化用药品种，小针剂在临床应用中更具有灵活性，而输液制剂则由于其所含活性成分已经固定，反而不能满足药物个体化用药的需要，因此一般情况下不应开发成输液。其次在剂型认同前提下，由于按公斤体重给药和/或浓度给药可以派生出无数个规格，因此，为防止规格设置的混乱，宜参照原剂型产品的规格来设置申报产品的规格。

如何判断按公斤体重和/或速度给药的改变剂型品种规格设计的合理性

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