包含非强制性建议

异维甲酸生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	异维甲酸
剂型/用药途径：	胶囊/口服
推荐的研究方案：	3个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：40 mg

受试者：健康男性，一般人群。

附注：由于异维甲酸已知的致畸性，试验只入组健康男性受试者。为了确保生物等效性研究采用了适当的安全措施来防止怀孕暴露于药物中，FDA要求申请者向仿制药办公室(OGD)提交完整的协议及受试者知情同意书，以便在进行研究之前进行审查和评论。

BE研究的技术方案必须符合在iPLEDGE项目中对“所有患者”的要求，除了获得注册和激活的处方医生(如，初级研究员)，药房(如，配药人员)和病人(如，试验受试者)。技术方案必须添加安全措施，至少与iPLEDGE计划中“所有患者”同样严格的要求，包括：

a .为每位受试者提供上市参比药物(RLD)指南。提供英语版本或提供翻译。

b .告知所有受试者，异维甲酸会存在于服用异维甲酸的男性受试者精液中，但是进入女性伴侣体内的量的要比口服40mg的剂量低100万倍。虽然异维甲酸对出生缺陷的影响目前未知的，20年的上市后报告说明有4个与异维甲酸相关的出生缺陷案例。这些报告中有两份是不完整的，另外两份则对所观察到的缺陷有其他可能的解释。

c . 在最新批准的RLD标签["患者信息/知情咨询(对所有患者)"]中，中列出所有相关因素，包括对初始关键内容的要求。所有受试者均应签署知情同意书。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：40 mg

受试者：健康男性，一般人群。

附注：参见上述附注。

3．研究类型：空腹

试验设计：单剂量、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mg

受试者：健康男性，一般人群。

附注：参见上述附注。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的异维甲酸

异维甲酸是一种内源性物质，血浆中异维甲酸的浓度应该用基线内源性水平校正，即减去给药前基线水平的平均值（至少三个给药前异维甲酸弄高度，如给药前10、2、0小时）。如果基线校正后的血浆浓度值结果为负，应在计算基线校正的AUC之前将该值设置为0。任何超过5%的Cmax的受试者数据都应该被排除在统计分析之外，使用剩余受试者数据计算90%的置信区间。异维甲酸分析方法应该有一个更低的定量限，不超过1.00 ng/ml。请使用未校正数据和已校正数据进行数据分析。

生物等效性评价依据（90% CI）：基线校正的异维甲酸

体内试验的豁免要求：20 mg, 25 mg, 30 mg和35 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）剂量为10mg 和40 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

异维甲酸生物等效性指导原则草案

异维甲酸生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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