化学药眼用制剂进行眼局部药物浓度检测情况的调研

审评三部李娅杰赵德恒赵明

【摘要】在化学药眼用制剂常常因为泪液样本量少，或有创操作不符和伦理学原则而忽视了对眼用制剂进行人体药代动力学研究。本文对眼用制剂进行人体药代动力学研究的可行性、国内外是否有眼用制剂进行眼局部药物浓度检测、其方法在中国是否可行等问题进行了调研，以期对化学药眼用制剂审评和研发提供帮助。

在化学药眼用制剂审评中，很少见到有品种进行人体药代动力学研究。审评人员和注册申请人往往因为泪液样本量少或有创操作不符和伦理学原则而忽视了对眼用制剂进行人体药代动力学研究。那么，对眼用制剂进行人体药代动力学研究可行性到底如何？国内外是否有眼用制剂进行眼局部药物浓度检测？其方法在中国是否可行？……怀着诸多疑问，我们进行了有关文献的调研。现将调研结果简介如下，以期对化学药眼用制剂审评和研发提供帮助。
在检索范围内，在国内尚未见到对眼用制剂进行人体眼局部药物浓度检测的文献报道。在国外期刊中可见上百篇进行人眼局部药代动力学研究的文章发表，总计检索到104篇临床试验文献提及眼用制剂的药代研究，其中72篇文献为应用眼用制剂后进行了眼局部吸收或系统吸收检测。进口制剂中也有个别品种曾在国外进行过人体眼局部药物浓度检测。对其分类整理见表1：
表1 眼用制剂进行的药代研究分类

以检测泪膜曲率、瞳孔大小改变、眼压改变间接反应药物（人工泪液、缩瞳剂、扩瞳剂、降眼压药）眼内吸收的文献共4篇。现将各类文献中进行过的人体药代研究举例如下：
1、泪液中药物浓度的检测：主要为治疗眼表疾病的药物。
如为证明含有环丙沙星的生物可降解膜片在眼表停留时间长于环丙沙星滴眼液，有比利时学者通过检测二者使用后环丙沙星在泪液中的浓度并进行比较，说明采用生物可降解膜片技术可明显延长药物的作用时间，提高药物在泪液中的浓度。
具体方法为：采用双交叉设计，6名健康志愿者眼表面用药后，用预先称重的手术纱布（preweighed surgical sponges）在不同时间点吸取泪液，用HPLC检测方法对样品中药物浓度进行检测，绘制药时曲线，计算药时曲线下面积，并获得相应的药代动力学参数。其中环丙沙星滴眼液取样时间点为用药后5、15、30、60、120、180、240、300min，环丙沙星生物可降解膜片取样时间点为用药后30、60、120、300、390、480min。
结果为：丙沙星滴眼液在5、30、60min时泪液中浓度分别为84.7、45.6、8.4μg/g；环丙沙星生物可降解膜片在30、300、480min时泪液中浓度分别为33.0、135.2、33.7μg/g（见下图）。由于细菌性角膜炎常见致病菌铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的MIC90为1μg/g。比较可知，环丙沙星生物可降解膜片治疗细菌性角膜炎有优势。

2、房水、角膜、玻璃体中药物浓度的检测：在抗感染药物、抗炎药物、局麻药、青光眼治疗药物的研究中可以见到。
有加拿大学者为研究口服环丙沙星在眼内的浓度，进行了一项群体药代动力学研究。选择了26名需要进行玻璃体切除术的患者，术前3天连续口服环丙沙星，每位患者术中不同时间点取血、房水和玻璃体样本。用HPLC法检测不同样本中环丙沙星浓度。经群体药代动力学方法，模拟出的环丙沙星在房水和玻璃体中的AUC分别为血中环丙沙星AUC的17±9％、10±8％。
在美国进行的一项药代研究中，检测了角膜基质、房水中左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星的浓度，以评价0.5％左氧氟沙星滴眼液、0.3％氧氟沙星滴眼液和0.3％环丙沙星滴眼剂的角膜通透性。研究中共纳入了67位需进行穿透性角膜成形术的患者，采用双盲、前瞻性、多中心设计。67位患者术前10-15min随机取上述3种滴眼液之一2滴点眼。手术开始时在环钻切口处穿刺抽取0.1ml房水，而后切除受影响的角膜并去除角膜内皮。样品在-70℃保存，直至用HPLC法检测药物浓度。结果为各药物在角膜基质中的浓度远高于房水中的浓度，且0.5％左氧氟沙星滴眼液在各样本中的浓度与其他制剂有统计学差异。

所检索的文献资料中，可进行药物浓度检测的眼局部成份主要集中在泪液、角膜、房水、玻璃体，而巩膜、色素膜成份少见报道。从中可以看出，一般进行泪液药物浓度检测是可行的。而由于取房水、玻璃体、角膜为有创操作，有一定难度，一般均伴随手术进行，有时需应用群体药代研究方法。

参考文献：
1.Koch HR, Kulus SC, Roessler M, et al. Corneal penetration of fluoroquinolones: aqueous humor concentrations after topical application of levofloxacin 0.5% and ofloxacin 0.3% eyedrops. J Cataract Refract Surg. 2005 Jul;31(7):1377-85.
2.Kim DH, Stark WJ, O"Brien TP. Ocular penetration of moxifloxacin 0.5% and gatifloxacin 0.3% ophthalmic solutions into the aqueous humor following topical administration prior to routine cataract surgery. Curr Med Res Opin. 2005 Jan;21(1):93-4.
3.Solomon R, Donnenfeld ED, Perry HD, et al. Penetration of topically applied gatifloxacin 0.3%, moxifloxacin 0.5%, and ciprofloxacin 0.3% into the aqueous humor. Ophthalmology. 2005 Mar;112(3):466-9.
4.Weyenberg W, Vermeire A, Dhondt MM, et al. Ocular bioerodible minitablets as strategy for the management of microbial keratitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 Sep;45(9):3229-33.
5.Di Marco MP, Chen J, Wainer IW, et al. A population pharmacokinetic-metabolism model for individualizing ciprofloxacin therapy in ophthalmology. Ther Drug Monit. 2004 Aug;26(4):401-7.
6.Healy DP, Holland EJ, Nordlund ML, et al. Concentrations of levofloxacin, ofloxacin, and ciprofloxacin in human corneal stromal tissue and aqueous humor after topical administration. Cornea. 2004 Apr;23(3):255-63.
7.Bucci FA Jr. An in vivo study comparing the ocular absorption of levofloxacin and ciprofloxacin prior to phacoemulsification. Am J Ophthalmol. 2004 Feb;137(2):308-12.
8.Steinfeld A, Lux A, Maier S, et al. Bioavailability of fluorescein from a new drug delivery system in human eyes. Br J Ophthalmol. 2004 Jan;88(1):48-53.
9.Vuori ML, Kaila T, Iisalo E, et al. Concentrations and antagonist activity of topically applied betaxolol in aqueous humour. Acta Ophthalmol (Copenh). 1993 Oct;71(5):677-81.

化学药眼用制剂进行眼局部药物浓度检测情况的调研

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策