浅谈体外诊断试剂临床研究的基本思路及研究报告的撰写

药品审评中心生物制品室张丽

诊断试验（diagnostic test）是指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法，包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等），影像诊断（超声波、CT、X线、核磁共振等），仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。诊断试验的目的是把病人与可疑有病、但实际无病的人区别开来，以便对确诊的病人给予相应的治疗。
如上所述，实验室检查是诊断试验的重要组成部分，而实验室检查是通过体外诊断试剂实施的，既体外诊断试剂是实验室检查的物质基础，所以诊断试剂的质量是实验室检查质量的基本保障。
体外诊断试剂的临床研究，实际是对采用该诊断试剂进行的诊断试验的研究，而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评价拟上市产品质量的重要依据，是产品注册申请中所需的重要文件之一。
本文针对以注册为目的体外诊断试剂产品临床研究的基本思路、研究报告的撰写进行粗浅的探讨，以期对诊断试剂的注册申请者有所帮助。

一、体外诊断试剂临床研究的基本思路
临床研究的目的是通过对临床样本的检测评价诊断试剂的“有效性”。
诊断试剂的“有效性”一方面是指该检验项目的临床性能，另一方面是指该产品检测临床标本中靶分析物的确切程度。
按测定靶分析物（检验项目）的创新程度，可以将诊断试剂分类为“新的检验项目” 产品和“已在临床使用的检验项目”产品。检测敏感度指标不在已注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品也应属于“新的检验项目”产品。“新的检验项目”产品和“已在临床使用的检验项目”产品，在临床研究思路、方法等方面不尽完全相同。
（一）“新的检验项目”产品的临床研究思路
对于“新的检验项目”产品而言，临床研究的重点在于对该检验项目临床性能的研究。选择适当的研究对象，用新的诊断试验与诊断该疾病的金标准（gold standard）进行盲法和同步比较，以说明其临床性能。
金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查（活检、尸检）、手术发现、影像诊断（CT、核磁共振、彩色B超）、细菌培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是指特异诊断，可以正确区分“有病”和“无病”。
对于预期用途中包括早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在与金标准进行横段面的比较研究的同时，还必须进行队列研究。在队列研究开始时，研究者应明确样本入选标准、随访标准和随访时间。应采用通用的临床指标作为诊断的依据。
在临床研究全过程中，研发者应纳入流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面的专业知识。特别是对研究方法的局限性，如横断面研究方法的局限性给予高度的重视，以保证研究方法科学、合理。
需要说明的是，对于新的检验项目产品而言，注册前的临床研究结果只能初步提示其临床性能，确切的临床性能是在产品上市以后，采用循证检验医学的方法进一步评价。
（二）关于“已在临床使用的检验项目”诊断产品的临床研究
与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效（equivalent）。
因为该类检验项目的临床性能已经被大量的临床资料证实，如卵巢癌病人中CA125的阳性率为61%左右，手术和化疗有效者CA125水平很快下降，复发时CA125升高可先于临床症状出现之前，因此血清CA125测定是观察疗效，判断有无复发的良好指标，上述结论已经得到循证检验医学的证实。该类产品注册前临床研究的重点是通过与已批准上市产品针对临床样本的对比试验研究，证明本品在测定靶分析物的确切程度方面与已上市产品等效（equivalent）。

二、临床试验报告的结构与内容
临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。建议研发者参考《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》，同时结合体外诊断试剂产品的专业特点，撰写出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床研究报告。
（一）首篇
首篇是每份临床研究报告的第一部分内容，所有单个的临床研究报告均应包含该部分内容。
1、封面标题
包括进行临床研究产品的通用名、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人（盖章）、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
2、目录
列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。
3、研究摘要
4、试验研究人员
列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各中心主要参加人员、统计学分析的负责人、临床研究报告的撰写人。
5、缩略语
临床研究报告中所用的缩略语的全称。

（二）正文内容和报告格式
1、基本内容
1.1 引言
介绍与临床研究产品有关的背景情况，包括（1）被测物的来源、生物及理化性质、代谢途径、临床价值等，（2）本品所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等，（3）本品所采用的方法、原理、技术要求等，（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。
1.2 研究目的
说明本临床研究所要达到的目的。
1.3 试验管理
对试验管理结构的描述。
管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。
1.4 试验设计
1.4.1 试验总体设计及方案的描述
试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式，试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。
1.4.2 试验设计及研究方法选择的考虑
应阐明试验设计及研究方法的确定依据及其合理性。试验设计中还应包括以下内容：
（1）样本量及样本量确定的依据。
（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。
（3）样本采集、保存、运输方法等。
（4）公认诊断标准（gold standard）或对比试验产品的确立。
（5）临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况。
（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。
（7）临床研究数据的统计分析方法。
（8）研究过程中方案的修改。
一般情况下，临床试验方案不宜更改。对于研究中的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。
1.5 临床研究结果及分析
1.6 讨论和结论
2、有关研究中特别情况的说明
3、附件
3.1 临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书。
3.2 临床研究中的所有试验数据。
3.3 主要参考文献。

本文只针对以注册为目的的体外诊断试剂产品临床研究的思路、研究报告应涵盖的基本点提出了框架性的建议，不可能作到完全细化。鉴于不同产品临床研究方法及内容的复杂性，而诊断试剂产品更具有发展快、专业跨度大、临床使用目的差别大的特点，所以本文可能不完全适用于各种类型的产品，建议研发者以科学为基础，根据产品的临床使用目的和具体情况，对临床研究方法、报告的结构和内容进行适当的调整。

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