上市前药物临床安全性评价与风险评估（四）--临床试验安全性数据的管理及评价

审评五部  杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。

      在新药注册和药物临床试验中，除关注有效性支持依据外，还需根据药物上市前临床不良反应/不良事件（ADR/ AE）的监测与评价的特点，通过对其安全性数据的管理、报告、分析、总结及评价才能充分体现新药特征，保证新药临床试验质量。
一、上市前临床药物不良反应监测与评价的特点
      上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价,是新药开发的重要环节,为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品临床试验管理规范》( GCP) 是指导和规范药物临床试验过程的法规化文件,可以有效地保证临床试验结果的科学可靠,保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节,必须遵循GCP的要求。
1．GCP中的有关安全性评价的要求
      GCP中的临床试验方案、研究者职责、申办者职责、监查员的职责、记录与报告等章节都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，可见对药物安全性评价的要求贯穿整个GCP的实施中。
2.药物上市前不良反应监测的特点
      (1)在新药临床试验期间,用药单一,并用于特定目标人群和针对唯一的适应证,对于出现的不良事件较好归因。
      (2)药物不良反应定义有所不同。上市前临床研究中,由于在研的试验药物的用药剂量,疗效等均未完全确定,因此任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应都应当视为药物不良反应,这与上市后的药物不良反应的定义(WHO) 有一定差异。
      (3) 上市前ADR/AE 报告均来自有目的、明确的前瞻性临床研究,这使得ADR/AE 关联性评价较上市后易于判断。
      (4) 上市前临床研究样本量相对较小,患者受试范围较窄,观察时期有限,因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。
      (5) 上市前临床试验中更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。

二、安全性数据的管理和报告
      对于新药开发，在全球范围内采取一定的措施规范药物临床过程中所收集的各种安全性资料是非常重要和必要的，采用统一的定义和命名、统一的方法，是在这一领域建立统一GCP标准的基础和保证。ICH通过CIOMS-1和CIOMS-2工作组对上市后的药品加速报告和定期更新安全报告进行总结，1994年就发布了ICH E2A药品注册的国际技术要求，这些技术要求适用于新药在研发中不同阶段，在不同国家上市前的安全性资料的管理、报告和评价，并且上市前和上市后的临床安全性信息是彼此紧密相关的。
（一）临床安全性的术语和定义
      基本术语涉及到上市前不良反应监测中经常使用的一些重要概念，以下分别介绍ICH、GCP和WHO的定义，建议在上市前临床试验中尽量使用ICH的定义。
1. 基本术语
      1） 不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience）
ICH: AE指的是发生在药物临床研究受试者或患者中的任何医疗不利事件。它并不一定同药物治疗有因果关系。因此不良事件可以是一种不良的和未预期的体征(例如包括实验室检查异常等)、症状或与药物使用中有时间相关性的疾病，不考虑是否同药物有因果关系。
GCP: AE指的是患者或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。
      WHO: AE指的是在药物治疗过程中发生的任何意外的有害反应,其与用药间的必然因果关系尚待确定。
      2） 药物不良反应(ADR，Adverse Drug Reaction)
ICH: ADR指的是在新药批准前或新适应症获准之前的临床研究中，尤其在治疗剂量未确定时，用药后发生与剂量相关的任何有害的而未预期的药物反应（非期望的反应）都视为药物不良反应。
      GCP: ADR指的是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。
      WHO: ADR指的是合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或者意外的有害反应。
ICH所述的“药物反应（responses to a medicinal products）”一词指的是所研究药物与不良事件存在至少可能相关（不能排除相关性）。
      对于已上市的药品，上市后ADR的定义已被广泛接受，并已在1972年WHO技术报告中描述如下：在人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗疾病或改善生理功能时出现的有害和未预期的药品反应。
      过去经常使用“副作用（side effect）”一词来描述药物的有害作用，也包括其有利作用，目前这一词已建议不再使用，特别是不能看成是不良事件或不良反应的同义词。

      3）未预期的药物不良反应（Unexpected Adverse Drug Reaction）
      ICH: 未预期的药物不良反应指的是不良反应的性质和严重程度同药物已有的信息不一致(比如未获批准的药物研究者手册)，即与资料记载不符,以前未观察到或者根据药物药理学特性预料不到的不良反应。

2.严重的不良事件/不良反应（Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction）
      ICH: SAE/SDR指的是在临床研究过程中，发生非常显著的药物不良反应可以足以导致药物研发中的重大改变（如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的改变)，这类危及生命或功能的严重不良反应必须立即向管理当局汇报。
      GCP : SAE/SDR 指的是临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
WHO : SAE/SDR 指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。
      ICH在《临床安全性数据管理：加速报告的定义及标准》注册技术要求中明确严重不良反应是在任何剂量下发生的任何以下未预期的医学事件:导致死亡、危及生命、导致患者住院或延长住院时间、造成永久性的或显著性的残废或功能丧失、先天性畸形或出生缺陷。
新药的临床试验中必须运用医学和科学的判断决定是否对其它情况加速报告，如重要的医学事件可能不会立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取医疗措施来预防发生如上之一的情况，通常也被视为是严重的不良事件/不良反应。
3. 预期的药物不良反应（Expectedness of an Adverse Drug Reaction）
      预期的药物不良反应是相对于未预期的药物不良反应的概念。建立标准来定义“未预期”或“预期”，目的是使申请人和研究者意识到有关严重的、新的（未预期的）不良反应。因此，必须有特殊的医学或管理的标准来定义不良反应，或者由它的严重性及提示的显著、未预期的信息进行定义，以决定和判断药物不良反应是否需要加速报告。
（二）记录内容和报告方式的标准化
      上市前临床试验中需要每个研究者在试验各阶段仔细观察与详细记录试验期间出现的不良事件,如果怀疑与药物有关(ADR) ,并且是严重威胁生命和功能的严重不良反应,必须迅速向相关管理部门报告。
      任何临床试验开始前申请人和研究者应制定本次临床试验中关于不良事件的记录和严重不良事件报告的标准操作程序(SOP) 。其中至少应包括:有关术语定义(如AE、SAE/SDR、ADR、非预期药物不良反应等) ,不良事件的记录要求和快速报告的标准。
      在临床试验中,研究者发现任何1例不良事件后,不管是否与试验用药有关,均应在原始记录中记录并转抄至病例报告中。不良事件记录应包括: (1) 不良事件所有相关症状的描述; (2) 不良事件发生的时间和持续时间;(3) 不良事件的严重程度及发作频度; (4) 因不良事件所做的检查和治疗; (5) 研究者判断不良事件是否与试验药物有关。
      不良事件应予追踪观察其随访的情况、不良事件的变化情况等,并应记录在原始文档中,包括实验室检查 (如X线检查、心电图等) 和检验结果报告单。
1.上市前临床试验中ADR/AE 快速报告的范围和时限
      在临床试验中,研究者发现严重的非预期不良事件时,应进行快速报告。快速报告的范畴和时限各个国家的要求不完全一样。
      （1） 快速报告的范围
      大多数国家规定快速报告的范围: (1) 单例严重非预期药物不良事件/不良反应。(2) 严重的预期药物不良反应发生率增加,被认为具有重要的临床意义; (3) 对患者有重要危害,如药物用于治疗威胁生命的疾病时缺乏疗效; (4) 近期完成的动物试验中安全性研究有重要发现的。
      （2）快速报告的时限
      ICH 要求研发中的新药发生致命的或危及生命的非预期药物不良反应,申请人在首次获悉报告病例后应尽快告知管理部门(如通过电话、传真或书面材料) ,最迟不超过7日,继后8日内作出尽可能完整的报告。对于研发中和上市后药物发生非致命或不危及生命的其它严重的非预期不良事件,应在申请人首次获悉后15日内完成。
美国、欧盟与ICH要求基本一致,日本不完全与ICH的要求相同。我国规定，在临床研究中,遇有严重不良事件/不良反应,研究者必须在24 小时内报告SFDA,并同时报告注册申请人和伦理委员会。
2.上市前临床试验中符合快速报告的内容
      ICH要求报告的内容应标准化，任何一个符合快速报告的ADR/AE ,在进行快速报告时,其内容（最低标准）必须满足以下基本要求:(1)患者信息; (2) 可疑药物名称; (3) 报告来源;(4) 严重且非预期事件或结果; (5) 因果关系初步评价。只要报告人掌握了上述基本事实就可以向管理部门报告。然后报告人可进一步收集其它资料,后续上报详细内容, CIOMSI英文表格已成为被广泛接受的标准报告形式。标准化的报告中包括患者详细资料、可疑药物的相关资料、合并用药的信息、可疑药物不良反应的详细情况以及不良事件(怀疑的药物不良反应)、 报告人信息、申办者和管理信息等。
（三）研发阶段安全性更新报告（DSUR）和药物警戒前瞻计划
1．研发阶段安全性更新报告（DSUR）
      2007年10月在日本横滨ICH提出临床研究中药物警戒方面新的议题，使用 CIOMS VII中的概念和提议，即将研发阶段安全性信息更新报告（DSUR）作为ICH E2F注册的国际技术要求，申请人向药监部门保证对药物临床研究进行安全性监测，并提供简明的安全性文件，与上市后的定期安全性更新报告（PSUR）相似，对所有临床研究或药物、疫苗及生物制品研发项目相关的安全性信息出具年度总结和报告。
      一份DSUR针对全球所有的药监部门，同时提交伦理委员会（EC），安全性数据监测委员会（DSMB），临床研究年度安全性报告对所有与药物安全性相关的新发现进行简明分析和获益/风险评价，并抽提研发中新药重要的安全性信息。
DSUR的安全性信息主要来源于相关的非临床研究发现、申请人已完成或正在进行的临床干预性研究和从该产品临床研究所有参与者（如研发伙伴）收到的信息等。DSUR的主要目标：
      1）检查研究期间所报告的安全性信息是否与先前已知的信息相吻合；
      2）描述可能影响临床研究或项目进展的新的安全性问题；
      3）总结对已知的和潜在的风险管理措施。
2．药物警戒前瞻计划（Prospective Planning of Pharmacovigilance）
      2004年11月ICH提出药物警戒计划（Pharmacovigilance Planning，PVP)作为ICH E2E国际技术要求，帮助企业和药监部门规划药物警戒活动，特别针对新药上市早期的准备工作，由3部分构成--安全性说明、药物警戒计划和上市后安全性研究。安全性说明评价和记录药物重要已确定的风险、重要的未确定的潜在风险、对于潜在风险人群和未进行足够研究人群的重要缺失信息；药物警戒计划对安全性说明中所列举的问题和即将采取的措施进行总结，包括对日常药物警戒活动描述、针对特别安全性问题或重要缺失信息采取的措施、及包括制定风险管理计划，其中风险管理计划包括对所存在问题应采取的行动，对风险管理计划执行情况的跟踪方法，以及评价该风险管理计划是否有效并向药监部门报告的时间安排；上市后安全性研究内容包括对临床研究设计（包含试验方案的各个方面）的指导和对于非干预性研究如药物流行病学研究实施的最规范操作。
      在ICH E2E国际技术要求中指出药物警戒活动计划应贯穿在药物的整个生命周期中；药物警戒以科学为基础，为风险评价与管理提供方法；药物警戒要求药监部门和企业之间有效合作与透明沟通。