关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见

为保证国内仿制的低分子肝素类产品与进口原研产品一致性，我中心曾在2010年11月15日发布的电子刊物《关于低分子量肝素类药品的审评思考》中，对相关技术要求进行了阐述。2011年10月，美国FDA发布了《依诺肝素钠草案》，对依诺肝素仿制提出了更为明确的技术要求，包括：
1.肝素原料来源和解聚方式等同；
2.理化性质等同；
3.二糖结构单元、片段图和低聚糖类序列等同；
4.生物学和生化检测等同；
5.人体药效学等效研究（人体内药效学特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。
对于FDA要求中的第1～4项，在中心的前述电子刊物中均已包括，基本可以保证仿制的低分子量肝素类药品与被仿制产品物质基础的一致性。对于第5项要求，目前的技术要求仅进行了体外的抗因子Xa和抗因子IIa活性的测定，尚未进行人体内的血浆抗因子Xa和抗因子IIa活性检测。
我中心结合国外监管当局的要求对低分子肝素类产品仿制的技术要求再次进行了研讨，并形成以下基本共识：
为保证与被仿产品一致性（包括药效学），国内仿制的低分子肝素类产品除按照我中心于2010年11月15日发布的电子刊物《关于低分子量肝素类药品的审评思考》进行相关研究外，还应进行人体药效学等效研究（人体内药效学特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。
该项要求系参考美国FDA指南草案中第（5）项标准制定，即通过测定人体血浆的抗因子Xa和抗因子IIa活性，来比对仿制品与对照品的药效学特征。具体到仿制的依诺肝素人体药效学等效性试验设计，建议如下1：
单剂量、随机、交叉设计；
规格：100mg/1mL(100mg/mL)；
剂量：100mg或者1mg/kg皮下注射；
受试者：健康男性、非孕期妇女、一般健康人群；
药效学评价指标：血浆抗因子Xa、抗因子IIa活性。对于该两项评价指标，应当测定峰值效应（anti-Xa_max和anti-IIa_max）、药效学曲线下面积（AUEC_0-T和_AUEC_0-∞）、达峰时间（T_max）和半衰期（T_1/2）。如果参比制剂还批准静脉给药方式的，还应进行静脉给药的药效学比较研究剂量选择：临床推荐的剂量范围内；
等效性评价：基于Anti-Xa的AUEC和anti-Xa_max，受试制剂/参比制剂几何均数比值的90% CI，落在80-125%的等效性范围内。
参考文献：
1.Draft Guidance on Enoxaparin Sodium.http://www.fda.gov/drugs/guidance/Enoxaparin_Inj_20164_RC10-11.pdf

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