EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍(2)

审评四部审评八室黄钦

III.2 疗效确证研究
研究设计
要求进行随机、双盲、安慰剂对照的研究。
神经病变性疼痛通常是慢性疼痛，设计研究时间时应考虑此点。
由于越来越多的药物获准用于治疗神经病理性疼痛，因此临床研究应当设三个观察组（试验药－阳性对照－安慰剂）以比较新药的安全有效性。
不提倡研究中使用一种以上的抢救药品。抢救药品使用的前提条件应当在研究方案中加以明确。方案中还应当阐明如何分析抢救药品的使用对治疗差异的影响。
基于疗效稳定但理论背景不足的疗法的合并用药研究，是可以接受的，但其支持的适应症将仅限于这种联合治疗方案。而且研究中合用的药物的作用机理应当相互不同。
关键性的临床试验应当包含一个以上的多个固定剂量组，并且支持所报新疗法的研究组的病例数应当符合要求。
目标受试人群
入选的受试人群应当符合所报适应症，当前多数针对神经病理性疼痛的良好临床试验是在疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、三叉神经痛和中风后疼痛患者进行的。只要研究方案中进行了充分的描述和确证，其他的一些种类的外周神经痛和中枢神经痛也是可以的。混合型疼痛（躯体性和神经病变性）患者可以考虑入选到非关键性的支持性临床试验中。
针对一种疼痛情况的研究只能支持限定的特指适应症（如疱疹后疼痛，中风后疼痛综合征）。对于申报“周围神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性应当在周围神经痛的多种情况下都得以证实，如疱疹后疼痛，糖尿病性神经痛。对于申报“普通神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性还应当加上在中枢神经痛模型（如中风后疼痛）得到证实。因为虽然中枢病变能够导致周围神经痛，但周围病变却不一定与中枢神经病理性疼痛有关。
申请人还应当考虑目标人群的给药途径并论证其合理性，通常采用最简单的给药途径。
对照的选择
要求进行与安慰剂比较的随机对照研究。如果已有标准的治疗药物，则应当设计含有阳性对照组的三观察组对照试验（参见研究设计节）。在具有足够把握度的情况下，可以降低安慰剂对照组的入选病例数。
研究时间
研究时间应当为至少达到一个稳定剂量治疗后12周，以便排除暂时的疗效。
应当进行维持给药的耐受性的检验，例如在6－12月时采用开放的无安慰剂的延伸期治疗观察。对其试验质量的评估和监查应当与双盲期间相同。也可以采用其他的设计。
试验前有关方法学的考虑（样本量、分层）
疗效的研究应当在同质的即诊断和症状表现都是同质的人群中进行（参见疗效确证研究节下的受试人群）。
应当考虑根据患者疾病的基线特征进行分层。试验中转为其他治疗神经病理性疼痛疗法的患者应当归入治疗无效组。
情绪、生理功能和社交能力方面是神经病理性疼痛的重要影响因素，如果研究目的是疼痛强度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，则研究应该单独针对这些目标进行设计。但这些研究结果只能被视作支持性研究，而不能作为神经病理性疼痛适应症的关键性研究。
基于期望的相关临床获益考虑的统计分析和结果报告
统计分析应遵循有关指导原则（如ICH E9）
疗效分析时应当考虑到伴随治疗和其他影响疼痛的因素，比如，情绪、睡眠障碍和疲劳都可以改变疼痛敏感性而可能影响疗效的评估。还应当考虑到合用的抢救药物对效果的观察量度的影响。
与特定药物相关的一些不良事件（如眩晕和失眠）也可以影响疼痛的敏感性。这些不良事件对效果的观察量度的影响应当进行评估。另外，患者和医师对治疗分组的非盲的影响也应当进行评估。

III.3 特殊人群的研究
儿童
关于儿童神经病理性疼痛方面的信息很少，这反映了这一治疗领域的研究较为缺乏和儿童患者的数量较少。对于成人的研究结果能否推论到儿童/少年尚不得而知。
老人
大多数研究是在相对高龄的患者中进行的。药代动力学数据和对所获得数据中老人亚组的单独分析便足以说明问题了(参见 ICH E7)。
必须谨慎对待某些治疗神经病理性疼痛的药物（如阿片类药，三环类抗抑郁药），因为其不良事件的发生频率和严重性在老人会表现的更加明显。

IV. 临床安全性评价
IV.1 特别不良事件的监测
根据作用机制评估可能的不良事件应当系统地有计划地进行。
对与某些神经病理性疼痛治疗药物相关的特定问题应当进行系统地评价：阿片类药如曲马多（恶心，便秘，失眠，眩晕）；三环类抗抑郁药（心肌梗塞，总的死亡率，与心脏病药物合用时不良事件的增加，过度镇静，抗胆碱能作用）；抗癫痫药（红疹，过度镇静，眩晕，恶心）。
根据新药的药效学特征预测的其他不良事件也应当按事先设计的方法进行评价。
应当认识到合并用药所导致的偏倚，并尽可能在对照组和阳性药物组加以控制。
对于神经病理性疼痛相关的特定疾病，应当积极探讨研究中药物可能对其带来的有害作用（如糖尿病中血糖的控制）。
对与研究药物的药效学有关的不良事件的监测应当遵循ICH的指导原则进行。
对于慢性神经病理性疼痛，疗法的耐受性研究尤其重要。应当在预先确定的观察时间内，评价停止给药后的撤除效应和反弹效应，监测疼痛的强度和不良事件。
对于研究中的其他药物，需要按身体系统完全记录不良事件。对于增加了不良事件危险的组别应当进行明确。
IV.2 人群的暴露程度
应当遵循ICH/EU E1A指导原则（人群暴露的指南要点：用于评价临床安全性的人群暴露程度）及其他相关指南。
IV.3 长期安全性
对于所申请的适应症人群，应当有长达12个月的临床研究提供的安全性数据。
V. 其他
CHMP提倡研究报告中所用的专业术语采用国际疼痛学会的定义，以便于统一。

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