已有国家标准化学药制剂申报中容易被忽视的几个问题

审评三部徐超斗

摘要：如何进行高质量的研究工作并提供规范化的申报资料是申报单位和药审中心均十分关注的课题。本文结合个人在药审中心学习的体会，简述在已有国家标准化学药制剂申报资料中可能容易被忽略的几个问题，以期对提高已有国家标准药品制剂研发质量、提供规范化的申报资料方面有所帮助。

已有国家标准药品制剂的研发和申请注册在目前的申报品种中占据的数量庞大，如何做好该类品种的研发对目前我国大量的药品生产企业有着举足轻重的意义。同时，也关系到广大人民群众用药的安全、有效。随着《药品注册管理办法》（试行）的实施，我国已有国家标准药品的研发质量已有了相当可喜的提高，已有越来越多的申报单位能够开展高质量的研究工作并提供规范化的申报资料。但目前在部分品种的审评工作中发现仍有一些申报单位在研究工作方面有所欠缺，提供的申报资料不够规范，难以对申报产品的质量作出评价。本文拟就目前已有国家标准化学药制剂申报资料中可能容易被忽视的几个问题进行了整理，并依据《药品注册管理办法》和相应指导原则的精神，浅述自己的一些观点。
一、原料药的来源
我国对原料药实行注册审批制度，对制剂中所用的原料药要求使用已获国家批准注册的原料药。对于同时申请原料药和制剂的，制剂的获准注册要求原料药应同时获得注册。这样，就从源头上保证了原料药的质量和合法性。但是在审评中还时有遇到证明性文件不全的情况，如未提供原料药的注册批件、供货协议等。或未说清楚供货单位与原料药生产单位的关系等。在这次正式颁布的药品注册管理办法中，已明确要求对于单独申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件（包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件）。
二、处方工艺
国外对仿制药不仅对质量和生物等效性做出了要求，同时也强调了仿制药与被仿制药的等同性，包括辅料、外形等。国内的情况与国外不同，由于很难了解已上市产品处方中辅料的组成、用量和具体工艺，因此也很难做到处方工艺和已有国家标准药品完全一致，但仍应保证仿制药与被仿制药基本“一致” 或相似,体现在处方和工艺方面，则应具有相同或类似的物质基础（指主药相同，辅料为常规途径常用辅料，工艺为相应剂型的常规工艺）。而处方和工艺的“一致”，也是保证质量相当和生物等效的基础，故应仔细判断仿制药与被仿制药制备工艺、处方的差别可能带来的安全性、有效性方面的影响，避免因处方和工艺的不合理影响产品的质量、安全。例如注射剂中加入苯甲醇、EDTA二钠等作为稳定剂，口服固体制剂加入糖精钠作为矫味剂等，其副作用或潜在的危害临床或文献已有报道，故其用法用量应严格限定在合理范围内。
三、质量研究
申请注册已有国家标准的药品，应按国家标准进行全面的质量研究，并重点进行鉴别、有关物质、含量测定的方法学验证研究，以确证已有国家标准中方法的适用性。对于口服固体制剂应关注溶出度检查的方法验证及对比研究，在考察工艺稳定性的同时，可对比确证与已上市产品的溶出行为是否一致。由于处方、工艺的不同，已有国家标准的方法在一些项目上可能不适用于本品，则需对国家药品标准项目进行增订和/或修订。另外，已有国家标准由于制定的时间较早、一些指标标准偏低或所采用的方法已有更精确或更经济快捷的方法可采用，如以HPLC法代替TLC法进行有关物质检查、细菌内毒素法代替热原法等，则可对已有国家标准进行修订，执行申报质量标准，但应进行方法学对比研究，确保方法准确、灵敏，标准限度不低于已有国家标准。
四、口服固体制剂申报生产
口服固体制剂实行两报两批，在临床试验完成后报生产时要求报送资料项目28～32以及其他变更和补充的资料。一般来讲，临床前和临床研究所用供试品均为中试工艺生产，通过临床前的研究工作可基本确定处方工艺的合理性及产品质量的稳定可控。因此，在报生产时不再要求提供药学研究资料，但应说明处方工艺及质量标准有无变化。对于根据稳定性研究结果需要对制剂处方进行调整的情况，则应提供变更前后的处方工艺及变更后相应的质量研究和稳定性研究资料，保证变更后的产品质量稳定可控，同时应以变更后的产品进行临床试验。对于批件中注明以执行申报质量标准来控制产品质量的情况，则应提供申报质量标准草案，并说明相对于临床前标准草案的变化情况。另外，应关注制剂的长期稳定性研究，临床研究期间应继续进行样品长期稳定性考察，在报生产时提供长期留样稳定性考察的数据和资料，以说明产品的稳定性情况和确定产品有效期。

以上阐述是个人在药审中心学习的一些体会，仅代表个人观点，有不妥之处请批评指正。

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